2020年12月25日，諾誠健華公司研發(fā)的BTK抑制劑奧布替尼（orelabrutinib）正式獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準上市，用于（1）既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者；（2）既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。奧布替尼的獲批上市，為淋巴瘤患者帶來了新的選擇和希望。
奧布替尼作為諾誠健華自行研發(fā)的新型BTK抑制劑，以其獨特的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，提高了激酶選擇性，減少了脫靶效應(yīng)，療效更好，安全性也更高。2020 ASH大會上，諾誠健華公布了一項在80例難治或復(fù)發(fā)CLL/SLL中國患者中開展的II期（NCT03493217）臨床研究最新結(jié)果，經(jīng)過至少12個周期治療后，患者ORR達91.3%，其中有10%達到CR。經(jīng)評估的12個月DOR達77.1%，12個月無進展生存率達81.1%，總生存率達86.3%。與其他BTK抑制劑相比，在相同的治療周期內(nèi)，奧布替尼顯示出明顯更高的CR率。
另一項在復(fù)發(fā)/難治性MCL中國患者中進行的II期臨床研究（NCT03494179）結(jié)果顯示，在97例療效可評估患者中，患者ORR達82.5% (80/97)，其中CR達24.7% (24/97)，PR達57.7%(56/97)。9.3%(9/97)患者病情穩(wěn)定，疾病總控制率為91.8%。
BTK抑制劑藥物研發(fā)現(xiàn)狀
BTK--B細胞惡性腫瘤的重要靶點
BTK，即布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton's tyrosine kinase），是B細胞受體（BCR）通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，參與調(diào)控B細胞的增殖、分化與凋亡過程。BCR的信號傳導(dǎo)不僅傳遞與特定抗原接觸后的適應(yīng)性免疫應(yīng)答信號，還在B細胞的發(fā)育中起到基礎(chǔ)作用。通過抗原誘導(dǎo)一系列蛋白質(zhì)相互作用以及信號分子的募集，BTK會被激活并響應(yīng)BCR信號，從而介導(dǎo)B細胞存活、增殖、分化和產(chǎn)生抗體等過程。一旦BTK缺失，BCR信號就不足以誘導(dǎo)B細胞的分化。BTK突變也會造成BCR信號通路異常。
由于BTK活性主要影響B(tài)細胞，它也成為了治療B細胞惡性腫瘤的重要靶點。自從BTK抑制劑在1993年第一次被發(fā)現(xiàn)之后，針對BTK的藥物研究一直沒有停止過。
第一代BTK抑制劑--伊布替尼（Ibrutinib）
伊布替尼是2013年被FDA批準為突破性療法的首 個有效的選擇性BTK抑制劑。它的批準具有劃時代的意義。伊布替尼獲批前，**化療是CLL/SLL的主要選擇，它帶來了B細胞惡性腫瘤無化療治療的概念。目前已上市適應(yīng)癥包括復(fù)發(fā)性/難治性套細胞淋巴瘤、復(fù)發(fā)性/難治性慢性淋巴白血病、華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom's Macroglobulinemia，WM）等。伊布替尼可以選擇性的和靶蛋白BTK活性位點Cys481 結(jié)合形成共價鍵，從而抑制 BTK自身磷酸化，達到抑制 BTK 信號通路的效果，具有高效、不可逆的特點。
第二代BTK抑制劑--阿卡替尼Acalabrutinib（ACP-196）和澤布替尼Zanubrutinib（BGB-3111）
第二代BTK抑制劑阿卡替尼和澤布替尼分別于2017年和2019年獲得批準，以克服伊布替尼的脫靶副作用和耐藥性。
阿卡替尼的獲批主要基于2項代號分別為ELEVATE-TN和ASCEND的Ⅲ期研究的積極結(jié)果。ELEVATE-TN研究針對的是之前未接受過治療的CLL患者，而ASCEND研究針對的是復(fù)發(fā)或難治性CLL患者。 ELEVATE-TN研究結(jié)果顯示，在之前未接受過治療的CLL患者中，與苯丁酸**聯(lián)合奧妥珠單抗的標(biāo)準療法相比，阿卡替尼聯(lián)合奧妥珠單抗或阿卡替尼單藥治療可使疾病進展或死亡風(fēng)險分別降低90%和80%。ASCEND研究結(jié)果顯示，在復(fù)發(fā)或難治性CLL患者中，阿卡替尼組存活時間超過12個月且無疾病進展的患者比例為88%，而利妥昔單抗聯(lián)合idelalisib或苯達莫司汀組僅為68%。結(jié)果顯示，阿卡替尼與現(xiàn)有療法相比有了顯著改進。
澤布替尼的上市申請獲得受理主要是基于ASPEN臨床研究數(shù)據(jù)，該研究旨在評價新一代BTK抑制劑澤布替尼對比一代BTK抑制劑伊布替尼用于WM的療效和安全性。
2020年ASCO大會上以口頭報告的形式公布了MYD88突變隊列的研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：在201例WM患者中，與伊布替尼組相比，澤布替尼組老年患者（年齡＞75歲，33.3% vs 22.2%）及貧血患者（Hb≤110g/L，65.7% vs 53.5%）占比更高。中位隨訪19.4個月時，澤布替尼組和伊布替尼組經(jīng)獨立評審委員會（IRC）評估的CR+VGPR率分別為28.4%和19.2%（P=0.09）。雖經(jīng)IRC評估的主要終點未達到統(tǒng)計學(xué)意義的優(yōu)效性，但仍能看出澤布替尼相較于伊布替尼在治療WM的療效上具有一定的優(yōu)勢。
其他BTK抑制劑還有ONO-4059（GS4059）、PRN1008、GDC-0853、BMS-986142等，由于篇幅有限，在此不一一展開介紹。
20年來，淋巴瘤患者的規(guī)范化診療得到了顯著提高，其治療也走進了新的時代，隨著藥物的不斷研發(fā)，越來越多的新藥為淋巴瘤患者帶來了新的選擇和希望。相信未來一定會有更多BTK抑制劑在淋巴瘤領(lǐng)域進行研究探索，為淋巴瘤患者帶來全新的治療選擇與更高的生活質(zhì)量，推動中國淋巴瘤治療領(lǐng)域水平進一步提高。
參考來源：
1. Presented by YQ Song at ASH 2020.
2. Presented by Wei Xu at ASH 2020.
3.https://www.firstwordpharma.com/node/1772102?tsid=4.
4.Calquence approved in the EU for the treatment of chronic lymphocytic leukaemia.
5.ASPEN: Results of a phase III randomized trial of zanubrutinibversus ibrutinib for patients with Waldenstro?m macroglobulinemia (WM).2020ASCO Abs8007.
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