2000年，第一個(gè)ADC藥物上市，但一直不溫不火。直到2019年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了3個(gè)ADC藥物（Polivy、Padcev和Enhertu），被譽(yù)為“生物導(dǎo) 彈“的”ADC 藥物開始進(jìn)入爆發(fā)期。

一、精準(zhǔn)爆破癌細(xì)胞的“生物導(dǎo) 彈”——ADC

       抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADCs）就是通過化學(xué)反應(yīng)，把傳統(tǒng)的小分子抗癌藥物與重組單克隆抗體（mAb）分子通過連接分子（linker）結(jié)合，所形成的新分子。通常來說，這些mAbs分子都能特異性識別腫瘤特異性抗原，所以ADC技術(shù)的主要目的就是賦予一些傳統(tǒng)小分子抗癌藥物主動(dòng)靶向的功能。

       2000年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首 個(gè)ADC分子，Gemtuzumab ozogamicin，用于急性髓性白血病患者的治療。該分子為抗CD33 mAb與小分子藥物calicheamicin的結(jié)合體，也被稱為第一代ADCs，但后期研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)化療藥物相比，Gemtuzumab ozogamicin并未顯著改善患者的生存狀態(tài)，甚至表現(xiàn)出更高的致命**。2010年，輝瑞將該藥撤出市場。失敗的原因可能是由于ADC容易受到細(xì)胞藥物外排機(jī)制的影響。

       第二代ADCs更加謹(jǐn)慎于靶向癌抗原mAbs的選擇，從而避開第一代的缺陷，且具有更好的CMC特性。到目前為止，有兩個(gè)第二代ADC分子獲批：brentuximab vedotin和trastuzumab emtansine，其分別靶向癌抗原CD30（也稱為TNFRSF8）和人表皮生長因子受體2（HER2；也稱為ERBB2）。這兩個(gè)ADC分子也是目前為止僅有的同時(shí)被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的ADCs。

       第三代ADCs進(jìn)一步優(yōu)化了ADCs分子的安全性和穩(wěn)定性，典型的分子如由AstraZeneca / MedImmune開發(fā)的MEDI4276、由Seattle Genetics開發(fā)Vadastuximab talirine（也稱為SGN CD33A），以及由Immunogen開發(fā)的IMGN779。

二、新技術(shù)催生千億美元市場，國內(nèi)藥企加快ADC產(chǎn)品布局

       隨著ADC技術(shù)不斷成熟，產(chǎn)品上市節(jié)奏加快。目前已經(jīng)有10個(gè)ADCs產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)上市， 2019-2020 這兩年共有 6 款產(chǎn)品獲批，其中較早上市的 Adcetris 和 Kadcyla 在 2019 年的銷售額分別為 10.81 億美元和 15.72 億美元，已成為“重磅炸 彈”產(chǎn)品。此外，Polivy, Enhertu 和 Trodelvy 也有成為重磅炸 彈的潛力。

表1. 截至2020年底，已獲FDA批準(zhǔn)上市的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）詳情

       除此之外，國外還有30多個(gè)ADCs進(jìn)入臨床開發(fā)階段（全部用于腫瘤適應(yīng)癥），目前在臨床試驗(yàn)中有60多個(gè)ADCs。第一代，第二代和現(xiàn)在的第三代ADCs的功能更加均一，穩(wěn)定和有效，并且具有迭代開發(fā)過程（“從實(shí)驗(yàn)室到市場再回到實(shí)驗(yàn)室”）。具體情況見下表2：

表2. 截至2020年底，國外已注冊臨床試驗(yàn)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）詳情

       我國關(guān)于ADCs的研究起步較晚，目前進(jìn)展最快的品種是榮昌生物的緯迪西妥單抗，已于2020年8月提交上市申請。就目前已披露項(xiàng)目來看，我國ADCs藥物的靶點(diǎn)較為集中，大多為已有上市許可產(chǎn)品的同靶點(diǎn)或單抗產(chǎn)品常用靶點(diǎn)，在小分子藥物端、連接物分子和偶聯(lián)方式也少有創(chuàng)新報(bào)道。國內(nèi)從事ADC藥物開發(fā)的企業(yè)大多從單抗等其他生物藥業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)化而來，近連兩年來產(chǎn)生了幾個(gè)專注于ADC技術(shù)領(lǐng)域的公司，如邁百瑞、聯(lián)寧生物、諾靈生物、啟德醫(yī)藥、多禧生物等。由于臨床前研究較多且難以查證，表3列出了目前國內(nèi)已有臨床批件或已被受理臨床申請中的ADCs藥物開發(fā)企業(yè)及其項(xiàng)目。

表3. 截至2020年底，國內(nèi)已注冊臨床試驗(yàn)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）詳情

三、ADC藥物研發(fā)重點(diǎn)及難點(diǎn)

       如上文所述，從結(jié)構(gòu)上來說，ADCs分子主要是由負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞的傳統(tǒng)小分子抗癌藥物、能夠提供靶向作用的mAb分子，以及l(fā)inker三部分構(gòu)成。從作用機(jī)制上來說，ADCs藥物的亮點(diǎn)在于靶向。所以ADCs分子的研發(fā)重點(diǎn)及難點(diǎn)就體現(xiàn)在不影響效能的情況下實(shí)現(xiàn)藥物的靶向性。所以這就不得不說到ADCs分子如何實(shí)現(xiàn)靶向？又是如何釋放細(xì)胞**部分？

       簡單來說，ADCs分子發(fā)揮作用主要包括5個(gè)步驟：①ADCs分子通過血液循環(huán)，到達(dá)腫瘤細(xì)胞。②ADCs分子中的抗體部分與腫瘤細(xì)胞特異性抗原結(jié)合。③腫瘤細(xì)胞吞噬ADCs分子，并通過胞內(nèi)運(yùn)輸把ADCs分子遞送到溶酶體。④溶酶體降解ADCs分子中的linker，使ADCs分子中的細(xì)胞**部分釋放出來。⑤ADCs分子中的細(xì)胞**部分通過各種機(jī)制殺死腫瘤細(xì)胞。

       ①ADCs分子順利到達(dá)腫瘤細(xì)胞的挑戰(zhàn)

       ADCs通常通過靜脈輸注給藥，皮下給藥ADC的主要風(fēng)險(xiǎn)是linker在皮膚組織中的穩(wěn)定性。由于它們在結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性IgG相似（一般為分子量約為150 kDa的大分子），因此它們的分布與IgG相似，并且會受到體內(nèi)許多相同生理過程的影響。ADCs可以通過多種機(jī)制到達(dá)靶位，例如細(xì)胞旁，轉(zhuǎn)胞吞作用以及在間隙液中的擴(kuò)散。其分布通常限于血漿，組織液和淋巴。對流流體流動(dòng)促進(jìn)了ADCs在這些生理介質(zhì)之間和之間的運(yùn)輸，如淋巴循環(huán)可使ADC從組織回到血液循環(huán)。由于不同組織器官的毛細(xì)血管分布及特性不同，ADCs在不同組織的分布情況各異，如由于血液對流被血腦屏障完全限制，大腦是ADCs最難以接近的組織。

       ②ADCs分子順利與腫瘤細(xì)胞特異性抗原結(jié)合的挑戰(zhàn)

       ADCs被設(shè)計(jì)為與膜結(jié)合的靶蛋白的胞外域結(jié)合，靶向抗原的選擇是成功ADC的首要也是最重要的決定因素。所以基于實(shí)體腫瘤中ADCs的靶向抗原分子不同，ADCs可細(xì)分為靶向于癌細(xì)胞中過表達(dá)抗原的ADCs（如Adcetris）、靶向于腫瘤血管系統(tǒng)抗原的ADCs（ProstaScint）、靶向于腫瘤間質(zhì)抗原的ADCs，以及靶向于驅(qū)動(dòng)癌基因調(diào)控的抗原的ADCs（如Kadcyla）。除了實(shí)體腫瘤外，也有一些針對靶向于血液學(xué)惡性腫瘤抗原的ADCs的研究。建議每個(gè)細(xì)胞10000個(gè)抗原是確保將致命的細(xì)胞** 藥物選擇性遞送至癌細(xì)胞所需的最小抗原數(shù)。

       ③腫瘤細(xì)胞順利吞噬ADCs分子的挑戰(zhàn)

       實(shí)體腫瘤治療的主要挑戰(zhàn)來自抗原表達(dá)，抗原表達(dá)隨腫瘤體積，異質(zhì)性和治療而變化。除了特異性和足夠的表達(dá)，最 佳的靶向抗原還應(yīng)該刺激有效的ADC被腫瘤細(xì)胞順利吞噬（內(nèi)在化）。這種內(nèi)在化效率取決于抗體的選擇，抗原表位和靶標(biāo)類型。據(jù)報(bào)道，某些靶標(biāo)經(jīng)常被內(nèi)在化，而與配體的結(jié)合無關(guān)，而另一些則永 久地駐留在細(xì)胞表面。以前學(xué)界普遍認(rèn)為ADC的抗癌功效取決于它們被癌細(xì)胞內(nèi)在化的效率。然而，最近對剪接域纖連蛋白綴合的美登木素生物堿（SIP F8-SS-DM1）的研究表明，抗原的內(nèi)在化水平并非要必須達(dá)到治療劑量才能發(fā)揮ADC的作用。這是因?yàn)檫@種二硫鍵連接的ADC在實(shí)體瘤的內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)處減少，并增加了腫瘤脈管系統(tǒng)附近細(xì)胞**有效負(fù)載的局部濃度，從而使藥物擴(kuò)散到了腫瘤塊。

       ④溶酶體順利降解ADCs分子的挑戰(zhàn)

       溶酶體順利降解ADCs分子的挑戰(zhàn)主要源于linker的選擇上。linker在ADC的結(jié)構(gòu)中起關(guān)鍵作用，因?yàn)樗奶匦詷O大地影響了ADC的治療指數(shù)，功效和藥代動(dòng)力學(xué)。ADC中的穩(wěn)定linker可以維持血液循環(huán)中的ADCs分子的濃度，并且在達(dá)到目標(biāo)之前不會釋放細(xì)胞** 藥物，從而使脫靶效應(yīng)最小。然而，一旦ADC被吞噬到腫瘤細(xì)胞中，linker就應(yīng)該足夠不穩(wěn)定以迅速釋放細(xì)胞** 藥物。另一個(gè)關(guān)鍵的考慮因素是應(yīng)將多少個(gè)藥物分子裝載到ADCs分子上，這就是所謂的藥物-抗體比率“DAR”。因此，必須優(yōu)化DAR，因?yàn)楦街乃幬锓肿犹贂?dǎo)致功效降低，而附著的分子過多會改變藥代動(dòng)力學(xué)并進(jìn)一步增加不穩(wěn)定性和**。大多數(shù)常見ADC的DAR值接近4。

       ⑤免疫原性的挑戰(zhàn)

       ADC中Abs的重要特性包括其抗原親和力，靶標(biāo)特異性，良好的保留性，最小的免疫原性，較低的交叉反應(yīng)性以及沿血漿的循環(huán)。通常，ADC的Ab組分的結(jié)合親和力在0.1–1 nM的范圍內(nèi)。鼠抗體在第一代ADC中使用，通過在患者體內(nèi)產(chǎn)生人抗小鼠抗體引起嚴(yán)重的免疫原性。然而，生物工程學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了嵌合，人源化和完全人類抗體的發(fā)現(xiàn)。如今，人類使用的大多數(shù)mAbs都是人類衍生的或人源化的。除具有鼠源的互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）外，人源化抗體主要來自人源。在人源化抗體中，小鼠CDR被移植或重鋪到人Fv表面和恒定區(qū)。

四、小結(jié)

       隨著ADC 技術(shù)的不斷迭代和成熟，ADC 藥物在治療上取得了越來越好的成果。目前已有多款上市的ADC藥物表現(xiàn)出重磅炸 彈的潛力，且有眾多ADC 藥物處在臨床后期。有研究機(jī)構(gòu)預(yù)測，整個(gè) ADC 藥物市場有望超過 500 億美元。

       2020年3月羅氏的Kadcyla 在中國獲批上市，與此同時(shí)首 個(gè)國產(chǎn)的ADC 藥物榮昌生物的緯迪西妥單抗上市申請已獲CDE受理，標(biāo)志著中國ADC 藥物商業(yè)化元年到來。隨著越來越多創(chuàng)新藥企的加入，這一領(lǐng)域有望進(jìn)入黃金發(fā)展階段。