步入21世紀(jì)以來，免疫療法取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，PD-1/PD-L1、CAR-T等免疫療法向一個(gè)個(gè)疑難雜癥發(fā)起猛攻，而被寄予厚望的“下一代劃時(shí)代”藥物——雙特異性抗體藥物（雙抗，BsAb），也逐漸變成了藥企“必爭(zhēng)之地”，成為新藥研發(fā)投資的“新寵”。
在剛剛過去的JPM健康大會(huì)上，國(guó)內(nèi)雙抗藥物領(lǐng)域“領(lǐng)跑者”岸邁生物向世界展示了雙抗領(lǐng)域中正在崛起的中國(guó)創(chuàng)新力量，其旗下首 款自研雙抗藥物即將進(jìn)入2期臨床，有望成為可與制藥巨頭強(qiáng)生旗下產(chǎn)品相競(jìng)爭(zhēng)EGFR/MET 雙抗。
最近，生物探索有幸采訪到岸邁生物首席醫(yī)學(xué)官彭彬博士。這個(gè)曾經(jīng)參與將“神藥”格列衛(wèi)由首次臨床帶入市場(chǎng)的臨床藥理學(xué)專家，通過分享其自身藥物研發(fā)的經(jīng)歷，為我們講述了在“百舸爭(zhēng)流”的新藥研發(fā)環(huán)境中，雙特異性抗體的無限可能。
師從世界臨床藥理學(xué)“大牛”，參與將格列衛(wèi)從臨床推向市場(chǎng)
在Peter Nowel用三段文字顛覆了世界對(duì)白血病認(rèn)知的41年后，諾華靶向藥物格列衛(wèi)的誕生終結(jié)了慢性粒細(xì)胞白血病治療領(lǐng)域細(xì)胞毒 藥物“殺敵一千自損八百”歷史，再次震撼世界。然而鮮為人知的是，參與將這款劃時(shí)代藥物推向全球市場(chǎng)的包括有彭彬所帶領(lǐng)的臨床藥理團(tuán)隊(duì)，彼時(shí)，他剛剛完成從英國(guó)校園到瑞士職場(chǎng)的轉(zhuǎn)變。
要知道，新藥研發(fā)對(duì)于藥企而言是一場(chǎng)“九死一生”的大冒險(xiǎn)，平均僅有9.6%的藥物能夠經(jīng)受住臨床檢驗(yàn)并成功上市，而測(cè)試藥物有效性的2期臨床更是一道“坎兒”，通過率僅為30.7%，殘酷的淘汰率要求研發(fā)人員必須擁有過硬的藥物研發(fā)知識(shí)。在重重阻力下，開啟藥物臨床研發(fā)職業(yè)生涯不久的彭彬突破格列衛(wèi)研究的種種困難和挑戰(zhàn)，靠的是什么？
事實(shí)上，在進(jìn)入諾華前，彭彬曾師從國(guó)內(nèi)臨床藥理學(xué)教授——趙香蘭教授，博士期間師從腫瘤臨床藥理專家Dr.HerbieNewell，以及博士后師從國(guó)際臨床藥動(dòng)學(xué)鼻祖、英國(guó)曼徹斯特大學(xué)藥學(xué)系Malcolm Rowland教授。在國(guó)外博士后學(xué)習(xí)期間，他還憑借扎實(shí)的學(xué)術(shù)造詣和實(shí)踐功底主導(dǎo)翻譯了Rowland教授撰寫的、當(dāng)時(shí)國(guó)際上最熱門藥動(dòng)學(xué)書籍——《臨床藥動(dòng)學(xué)》，后來該書在我國(guó)出版發(fā)行，為國(guó)內(nèi)臨床藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展帶來了前沿的新理論、新技術(shù)，也是國(guó)內(nèi)許多醫(yī)藥院校的經(jīng)典教科書。
正是憑借深厚的臨床藥理學(xué)知識(shí)，彭彬及團(tuán)隊(duì)逐漸探討出格列衛(wèi)兼顧有效性和安全性的最 佳臨床劑量，以第一作者或參與作者身份在國(guó)際著名雜志發(fā)表了一系列格列衛(wèi)的臨床研究論文，一代抗癌“神藥”由此嶄露頭角。
回憶起這段“高光”時(shí)刻，彭彬充滿了自豪：“這是我迄今為止的人生中最有意義的一段時(shí)光。親自參與現(xiàn)在看來意義非凡的臨床研究，將它推向市場(chǎng)，造福全世界的患者，這對(duì)于任何一個(gè)科研工作者而言都是一種榮光。”
加入岸邁生物，為中國(guó)原創(chuàng)新藥添把火
雖然格列衛(wèi)以及國(guó)際上其他新藥的誕生給全世界患者帶來了新的希望，然而受各方面因素影響，進(jìn)口藥上市時(shí)間滯后以及藥價(jià)高昂的問題卻成為我國(guó)廣大患者獲得救命藥路上的“攔路虎”。與此同時(shí)，盡管我國(guó)出臺(tái)了一系列政策和法規(guī)推動(dòng)國(guó)內(nèi)臨床項(xiàng)目的開展，但是十年前幾乎沒有國(guó)際制藥巨頭在我國(guó)進(jìn)行早期臨床研究。
2009年，彭彬已經(jīng)在外企積累了十多年的藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)。也正是這一年，他領(lǐng)導(dǎo)諾華早期臨床團(tuán)隊(duì)把與Incyte合作研發(fā)的高選擇性口服小分子MET抑制劑（capmatinib）早期臨床項(xiàng)目帶來了中國(guó)和亞太地區(qū)，開展早期全球臨床研究，在一眾跨國(guó)企業(yè)中開創(chuàng)了先河，為諾華以及其他跨國(guó)藥企在中國(guó)進(jìn)行早期臨床項(xiàng)目提供了經(jīng)驗(yàn)參考，同時(shí)也為國(guó)內(nèi)患者更好地從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床研究中受益提供了助力。
后來，capmatinib成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首 款MET外顯子14跳躍突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌特異性靶向療法，也被看作是肺癌靶向藥耐藥后的新希望。對(duì)此他和他的諾華團(tuán)隊(duì)功不可沒。
2018年，在越來越多希望藥物落地中國(guó)之時(shí)，國(guó)內(nèi)患者治療情況仍然不夠理想，癌癥患者五年的存活率僅為30.9%，不到發(fā)達(dá)國(guó)家的一半。與此同時(shí)，七成藥物由國(guó)外藥企供給、九成創(chuàng)新藥由國(guó)外藥企研發(fā)的事實(shí)進(jìn)一步凸顯出打開我國(guó)創(chuàng)新藥物開發(fā)新格局、改變治療現(xiàn)狀的必要性和緊迫性。
正因如此，在諾華的事業(yè)如火如荼推進(jìn)之時(shí)，彭彬卻做出了一個(gè)令身邊的朋友們意想不到的決定——接受在國(guó)內(nèi)成立僅2年時(shí)間的上海岸邁生物發(fā)來的邀請(qǐng)，開始致力雙抗藥物的臨床研發(fā)工作。
對(duì)于這一決定，彭彬坦言：“中國(guó)是肺癌第一大國(guó)，巨大的臨床需求亟待解決。當(dāng)時(shí)岸邁的第一款雙抗產(chǎn)品是針對(duì)cmet和EGFR靶點(diǎn)，正好‘撞’在我熟悉的領(lǐng)域里。如果能夠?qū)⑦@款藥物推向市場(chǎng)，或許會(huì)催生出首 款國(guó)產(chǎn)的針對(duì)cmet/EGFR的雙抗藥物，國(guó)內(nèi)患者就能夠用上更便宜、有效的產(chǎn)品。”
洞察腫瘤治療領(lǐng)域，雙抗藥物或?yàn)槔硐氙煼?/strong>
事實(shí)上，不僅僅是岸邁的產(chǎn)品研發(fā)前景，彭彬看好的更是雙抗藥物所向披靡的治療潛力。在臨床藥物研發(fā)領(lǐng)域深耕20多年，彭彬見證了腫瘤治療從化療藥物到靶向藥物，再到免疫治療的時(shí)代更迭，可以說，腫瘤治療正朝著更安全、更有效的方向穩(wěn)步邁進(jìn)，而在技術(shù)進(jìn)步的驅(qū)動(dòng)下再次嶄露頭角的雙抗藥物，或許是治愈癌癥以及其他各類疑難雜癥的一個(gè)理想療法。
CAR-T、PD-1/PD-L1是當(dāng)前最火熱的癌癥免疫療法，但是前者在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域療效目前仍不盡人意，而后者單藥治療黑色素瘤、肺癌也只有20%的有效性。
雙特異性抗體能夠同時(shí)特異性結(jié)合兩種抗原或兩個(gè)表位的抗體分子，這一特性本身就注定了它的“不平凡”。雙抗藥物治療效果可以高于普通抗體，而且不是簡(jiǎn)單的兩個(gè)單抗的相加。
彭彬表示：“CAR-T療法的原理是在體外對(duì)被迫‘沉默’的T細(xì)胞進(jìn)行改造，使之能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞后再輸回體內(nèi)，這需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有相當(dāng)?shù)脑O(shè)備和技術(shù)條件。而雙抗藥物就像‘吸鐵石’，能夠一手抓住淋巴細(xì)胞，一手抓住癌細(xì)胞，直接在體內(nèi)起到與CAR-T同樣的治療效果，治療過程更加簡(jiǎn)單。”
當(dāng)然，我國(guó)雙抗藥物起步較晚是不爭(zhēng)的事實(shí)，但是在2020年10月底舉行的DIA中國(guó)年會(huì)上，彭彬卻大膽預(yù)測(cè)，在雙抗藥物臨床研究數(shù)量方面，或許不久后中國(guó)就將趕超國(guó)外。
此次采訪中，他進(jìn)一步解釋了作出這一預(yù)測(cè)的原因：“2018年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上，有國(guó)外學(xué)者提出，中國(guó)藥企發(fā)起的CAR-T臨床研究總數(shù)已經(jīng)超過了美國(guó)，這是CAR-T的情況。在雙抗領(lǐng)域，2018年我國(guó)鉆研雙抗的企業(yè)屈指可數(shù)，僅僅兩年時(shí)間，已經(jīng)有幾十家企業(yè)在雙抗領(lǐng)域發(fā)力，三四十個(gè)雙抗項(xiàng)目正在推進(jìn)。我相信從這兩方面的趨勢(shì)來看，未來我國(guó)雙抗研究必然會(huì)迎來井噴式發(fā)展。”
不懼市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，追求更安全、有效的藥物
盡管雙抗藥物優(yōu)勢(shì)明顯，但是自1960年這一概念問世以來，目前全球僅有3款雙抗藥物上市，與其他療法相比進(jìn)展相對(duì)緩慢。彭彬認(rèn)為，技術(shù)的局限是造成這一情況的主要原因，。
“科學(xué)的發(fā)展必然伴隨著技術(shù)的進(jìn)步。靶點(diǎn)的選擇、平臺(tái)和技術(shù)的先進(jìn)性以及藥物本身的成藥性是成功研制雙抗藥物的三個(gè)必備要素。但是平臺(tái)和技術(shù)之于雙抗藥物，就像芯片在電腦和手機(jī)中的地位，這是核心，只有將平臺(tái)和技術(shù)做好，研制的藥物才有足夠的保障。”
這也正是岸邁生物的優(yōu)勢(shì)所在。當(dāng)前全球已有30多種雙特異性抗體開發(fā)和生產(chǎn)的商業(yè)化技術(shù)平臺(tái)，而岸邁生物自主研發(fā)的FIT-Ig?技術(shù)平臺(tái)已在美國(guó)獲得專利授權(quán)，是全球唯一的既不需要任何氨基酸突變、也不包含連接肽鏈及任何非抗體序列的雙特異性抗體技術(shù)，具備高度的成藥性和產(chǎn)業(yè)化效率。
據(jù)彭彬介紹，在這一專有技術(shù)平臺(tái)的基礎(chǔ)上，岸邁生物采用的是自主研發(fā)的產(chǎn)品策略，獨(dú)立完成從靶點(diǎn)選擇到后期成藥性評(píng)價(jià)的一系列工作。“盡管風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大，但是對(duì)于我們來說，這么做心里會(huì)更踏實(shí)一些。”
目前，岸邁生物的第一款產(chǎn)品cmet/EGFR雙抗（EMB-01）正在進(jìn)行1期臨床研究，未來可能的適應(yīng)癥包括肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤等。從此前強(qiáng)生公司同靶點(diǎn)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)來推測(cè)，EMB-01或?qū)⒈憩F(xiàn)出不俗的療效。預(yù)計(jì)該產(chǎn)品將在今年上半年進(jìn)入2期臨床階段。第二款產(chǎn)品PD-1/LAG-3雙抗（EMB-02）的IND申請(qǐng)也已于2020年9月獲得FDA批準(zhǔn)。
不過，從國(guó)內(nèi)外雙抗藥物臨床進(jìn)展來看，EMB-02未來或許將面臨激烈的競(jìng)爭(zhēng)。但是彭彬?qū)Υ瞬⒉粨?dān)憂：“任何一個(gè)靶點(diǎn)或是熱門的藥物都會(huì)面臨競(jìng)爭(zhēng)，但最后的結(jié)果往往是給患者帶來更安全有效的藥物，同時(shí)企業(yè)之間也可以取長(zhǎng)補(bǔ)短。當(dāng)然，我們也有自己的策略去應(yīng)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)，找出自己的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。”
雙抗研發(fā)活力迸發(fā)，技術(shù)和平臺(tái)是致勝關(guān)鍵
據(jù)灼識(shí)咨詢統(tǒng)計(jì)，截至2020年6月22日，全球范圍內(nèi)有97項(xiàng)正在進(jìn)行（不包括已完成、暫停及終止的試驗(yàn)）的雙特異性抗體臨床試驗(yàn)。僅國(guó)內(nèi)而言，2020上半年共登記公示了 13 項(xiàng)臨床項(xiàng)目，雙抗研發(fā)創(chuàng)新活力正在逐步釋放。
當(dāng)然，正如藥物研發(fā)是一個(gè)在失敗中尋求成功的漫長(zhǎng)過程，擁有較高準(zhǔn)入門檻的雙抗藥物研發(fā)則更為不易。在這方面，長(zhǎng)期致力于臨床藥物開發(fā)工作的彭彬已經(jīng)摸索出一套“秘籍”：藥物研發(fā)人員必須要有“不撞南墻不回頭”的決心，必須要Follow Science、Believe Science并堅(jiān)持下去，有時(shí)候往往只差“臨門一腳”，就能夠打開柳暗花明的新局面。
據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，到2025年，雙抗研發(fā)管線的增長(zhǎng)速度可以達(dá)到常規(guī)單抗藥物的3倍，且隨著全新雙抗進(jìn)入市場(chǎng)，同時(shí)已上市雙抗獲批更多適應(yīng)癥，市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到80億美元。
隨著新的靶點(diǎn)、技術(shù)的出現(xiàn)以及人們對(duì)這一類藥物認(rèn)識(shí)的不斷深入，彭彬相信，未來5年將會(huì)有更多雙抗藥物上市。不過，技術(shù)和平臺(tái)將會(huì)是藥企之間拉開差距的關(guān)鍵。
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