在血液癌癥的治療中，CAR-T細(xì)胞療法獲得了很多的成就，各家藥企和研究機構(gòu)圍繞CAR-T的競爭也十分激烈。全球目前已有3款CAR-T細(xì)胞療法獲批上市，而處于臨床和臨床前階段的CAR-T細(xì)胞療法更是多達500個。在CAR-T高療效的背后，安全性也一直備受關(guān)注，細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）便是其中之一。
如果CAR-T細(xì)胞在被輸注入患者體內(nèi)后發(fā)生增殖不受控的情況，則可能會引發(fā)CRS，導(dǎo)致的**反應(yīng)輕到發(fā)燒，重到器官衰竭，危及生命。科學(xué)家們也正在研究如何更好地控制CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)活性。
1月6日，Science Translational Medicine發(fā)表了一篇CAR-T細(xì)胞開關(guān)的相關(guān)研究，Dana-Farber癌癥研究所和麻省總醫(yī)院癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，利用一種常用的癌癥藥物來那度胺，可以實現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的開啟或關(guān)閉。使用來那度胺可以使具有OFF開關(guān)的T細(xì)胞失活，而具有ON開關(guān)的T細(xì)胞則需要同時使用來那度胺和靶抗原才能激活，從而可以控制T細(xì)胞激活的時間。
研究人員使用靶向蛋白降解技術(shù)來創(chuàng)建CAR-T細(xì)胞的開關(guān)系統(tǒng)。在細(xì)胞中，E3（泛素）連接酶可通過將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標(biāo)記為缺陷或受損蛋白。之后，細(xì)胞內(nèi)的蛋白 粉碎機（即，蛋白酶體）會降解被標(biāo)記的靶蛋白。2004年，來自以色列和美國的三位科學(xué)家曾因發(fā)現(xiàn)“泛素介導(dǎo)的這種蛋白質(zhì)降解過程”獲諾貝爾化學(xué)獎。來那度胺就是借助了這一機制來發(fā)揮作用。這類藥物可重定向E3泛素連接酶CRL4CRBN，從而使轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，導(dǎo)致IKZF1和IKZF3被蛋白酶體降解。
在OFF開關(guān)中，研究人員設(shè)計了降解標(biāo)簽，并且系統(tǒng)篩選確定了對來那度胺誘導(dǎo)的降解敏感性增強的"超級降解"標(biāo)簽，當(dāng)這種降解標(biāo)簽貼在CAR上時，來那度胺（或另一種沙利度胺類似物）將誘導(dǎo)貼上降解標(biāo)簽的CAR的泛素化和蛋白酶體降解，從而阻止T細(xì)胞繼續(xù)識別癌細(xì)胞。由于這些工程化的T細(xì)胞會持續(xù)制造CAR蛋白，在來那度胺治療后，新的CAR蛋白會不斷積累，T細(xì)胞的抗腫瘤功能會得到恢復(fù)；在ON開關(guān)結(jié)構(gòu)中，研究人員設(shè)計了一個來那度胺誘導(dǎo)的二聚體系統(tǒng)，開發(fā)了需要來那度胺和靶抗原同時激活的CAR。
在體內(nèi)實驗中，研究人員使用具有與來那度胺相似活性和**并且具有相同的降解特異性的泊馬度胺評估ON-開關(guān)CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的抗腫瘤效力，因為泊馬度胺的體內(nèi)半衰期比來那度胺更長。
NSG小鼠被植入了CD19+螢光素酶和人套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞，在泊馬度胺治療期間，研究人員觀察到總體腫瘤負(fù)擔(dān)減少，T細(xì)胞擴增增強。而在泊馬度胺治療停止后，殘留的腫瘤負(fù)擔(dān)擴大，T細(xì)胞群縮小。
超級降解標(biāo)簽的添加使來那度胺可以對CAR-T細(xì)胞效應(yīng)器功能進行關(guān)閉，每天使用來那度胺或泊馬利度胺治療會暫時停止CAR的表達，CAR的豐度在停藥后得到恢復(fù)，而且抗腫瘤效力得到了保留。
此外，泊馬利度胺能限制細(xì)胞因子的釋放。與未經(jīng)治療的小鼠相比，每日1次或每日2次泊馬度胺治療時，IFN-γ的濃度分別降低了4倍和6倍，每日泊馬度胺治療還可使IL-2濃度降低4倍。
總的來說，這種開關(guān)系統(tǒng)的可逆性將來可能用于暫時中止患者體內(nèi)的CAR-T細(xì)胞治療，減輕短期**，而且對癌癥的長期治療作用也能得到保留。
"我們的長遠(yuǎn)目標(biāo)是擁有多種控制不同開關(guān)的藥物，這樣科學(xué)家們就可以開發(fā)越來越復(fù)雜的細(xì)胞療法。"論文通訊作者Benjamin Ebert教授總結(jié)道。
參考資料：
1# M. Jan el al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Science Translational Medicine (2020)
2# Scientists create ON-OFF switches to control CAR T cell activity（來源：Dana-Farber 癌癥研究所）
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