免疫治療改變了腫瘤治療的格局，但免疫療法單藥有效率不高，如何放大免疫療效、探索最 佳聯(lián)合策略仍然是臨床研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷性細(xì)胞（CIK細(xì)胞）是一種非特異性的過繼免疫療法，研究顯示，CIK療法可改善非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期（OS）。近日，PD-1聯(lián)合CIK治療NSCLC的研究發(fā)表在著名期刊Thoracic Cancer，一起了解一下。
什么是CIK？
CIK細(xì)胞，即細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一種新型的免疫活性細(xì)胞，CIK增殖能力強(qiáng)，細(xì)胞毒作用強(qiáng)，具有一定的免疫特性。由于該細(xì)胞同時(shí)表達(dá) CD3 和 CD56 兩種膜蛋白分子，故又稱為NK 細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）樣 T淋巴細(xì)胞，兼具有 T 淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性，和 NK 細(xì)胞的非 MHC 限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)。該細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力很強(qiáng)，如同 "細(xì)胞導(dǎo) 彈" ，能精確 "點(diǎn)射" 腫瘤細(xì)胞，但不會(huì)傷及 "無辜" 的正常細(xì)胞。
在國外的一項(xiàng)關(guān)于CIK細(xì)胞的大型綜述中同樣也表明，在384例肝細(xì)胞癌患者接受CIK細(xì)胞治療以后，65.6%的患者病情得到緩解或穩(wěn)定，副作用輕微，無進(jìn)展生存率較對(duì)照組明顯提高。此外，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證明，CIK細(xì)胞不僅能提高患者化療的效果，還能減輕肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)包含8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析顯示：CIK細(xì)胞可降低肝癌患者1年和3年的術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高1-5年總的生存率。
CIK+PD1治療NSCLC，1/3患者CR
2015年5月15日至2016年11月30日之間，研究納入了18例晚期（主要是IV期）NSCLC，患者自愿選擇接受PD-1+CIK細(xì)胞（n = 7）或單獨(dú)使用PD-1（n = 11）治療，對(duì)8名患者的組織進(jìn)行了PD-L1檢測，聯(lián)合組3例均為陰性，單藥組5例有3名患者PD-L1表達(dá)陰性、2名陽性，其中1例PD-L1≥50％。單藥組采用K藥治療，聯(lián)合組在K藥治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合CIK細(xì)胞。治療直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的**。主要研究終點(diǎn)為安全性和療效。
經(jīng)過四年的隨訪，在數(shù)據(jù)截止時(shí)（2019年8月），聯(lián)合治療組中有4名患者（57.1％），單藥組所有患者（100％）因疾病進(jìn)展而死亡。
在分析時(shí)，聯(lián)合組中位隨訪時(shí)間為28.4個(gè)月，而PD1單藥組中位隨訪時(shí)間為18.6個(gè)月。聯(lián)合治療組的客觀緩解率（ORR）為42.9％（3/7），28.6％（2/7）患者達(dá)到完全緩解（CR），14.3％（1/7）患者達(dá)到部分緩解（PR），14.3％（1/7）患者為疾病穩(wěn)定（SD），DCR為57.1％（4/7）。
PD1單藥組中沒有患者出現(xiàn)CR，只有1例PR，4例SD。ORR為9.1％（1/11），DCR為45.5％（5/11）。
聯(lián)合組中位OS為28.4個(gè)月，PD1單藥組中位OS為21.7個(gè)月。聯(lián)合組中位PFS為9.7個(gè)月，單藥組中位PFS為1.3個(gè)月。盡管聯(lián)合治療組的生存期并未顯著延長，但死亡的發(fā)生率比單獨(dú)PD1組更少。且與單獨(dú)使用PD1相比，聯(lián)合治療組不良事件發(fā)生率沒有增加。
特瑞普利單抗聯(lián)合CIK細(xì)胞療法，前景可期
在月底即將召開的WCLC會(huì)議上，韓寶惠教授將報(bào)道一項(xiàng)前瞻性研究。這項(xiàng)單中心、探索性研究，旨在探討國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗與CIK細(xì)胞聯(lián)合治療PD-L1陽性NSCLC患者的安全性和有效性，入組患者被隨機(jī)分為A、B和C組：特瑞普利單抗＋CIK組（n=20），特瑞普利單抗＋CIK＋化療組（n=20）和化療組（n=20）。
每個(gè)患者輸注的CIK細(xì)胞總數(shù)超過1010，研究的主要終點(diǎn)為安全性和PFS，次要終點(diǎn)包括ORR，DCR和OS。相關(guān)研究還包括生物標(biāo)志物的評(píng)估和PD-L1/TMB在聯(lián)合治療中的作用。該試驗(yàn)從今年7月入組，為期18個(gè)月。
相比于單藥治療，免疫聯(lián)合治療更有助于增加獲益患者比例，我們也希望該方案能為晚期NSCLC治療提供新的、潛在的治療選擇，從而改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量。
總之，CIK細(xì)胞與PD-1阻斷抗體的組合具有良好耐受性，并具有令人鼓舞的臨床活性，期待大樣本研究加以證實(shí)，早日惠及更多患者。
參考來源：
1.Han Y, Mu D, Liu T, Zhang H, Zhang J, Li S, Wang R, Du W, Hui Z, Zhang X, Ren X. Autologous cytokine-induced killer (CIK) cells enhance the clinical response to PD-1 blocking antibodies in patients with advanced non-small cell lung cancer: A preliminary study. Thorac Cancer. 2020 Nov 4. doi: 10.1111/1759-7714.13731. Epub ahead of print. PMID: 33150733.
2.Wang Z, Liu X, Till B, Sun M, Li X, Gao Q. Combination of cytokine-induced killer cells and programmed cell death-1 blockade works synergistically to enhance therapeutic efficacy in metastatic renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. Front Immunol 2018; 9: 1513.
3.Liu L, Zhang W, Qi X et al. Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma. Clin Cancer Res 2012; 18 (6): 1751-9.
4. Han Y, Mu D, Liu T, et al. Autologouscytokine-induced killer (CIK) cells enhance the clinical response to PD-1blocking antibodies in patients with advanced non-small cell lung cancer: Apreliminary study[J]. Thoracic Cancer. 2020 Nov. DOI: 10.1111/1759-7714.13731.
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