肺癌是全球發(fā)病率和致死率最高的癌癥之一,NSCLC約占所有肺癌的80-85%。盡管在這一領(lǐng)域我們已經(jīng)看到各大藥企都有積極的布局,從小分子靶向治療到腫瘤免疫療法,且實(shí)施各種不同合作策略以加快市場(chǎng)滲透,顯然,晚期NSCLC藥物治療圖景正在變豐富。
IO 一線治療爭(zhēng)市場(chǎng)
對(duì)于無(wú)特殊突變的患者人群,PD-1/PD-L1的IO療法已經(jīng)能證明聯(lián)合化療或聯(lián)合其他免疫療法在NSCLC一線治療的有效性。
MSD借助Pembrolizumab在2016年獲批單藥用于PD-L1 TPS≥50%的NSCLC一線治療,成為第一個(gè)批準(zhǔn)用于一線治療的IO療法,KEYNOTE-024試驗(yàn)中Pembrolizumab 在腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)≥50%的NSCLC中5年OS率達(dá)31.9%,相對(duì)于對(duì)照組含鉑化療組,mOS分別為26.3個(gè)月和13.4個(gè)月。KEYNOTE-042也證實(shí)了PD-L1表達(dá)≥1%的 NSCLC患者人群也顯示生存獲益。
緊接著就是BMS,與默沙東類(lèi)似,一直努力將納武利尤單抗推向一線治療。2020年ASCO公布了納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗(O+Y)雙免疫無(wú)化療的CheckMate-227 III期研究的NSCLC一線治療三年隨訪數(shù)據(jù)更新,這一用藥組合與O+化療、化療相比,都為一線轉(zhuǎn)移性NSCLC帶來(lái)持久且長(zhǎng)期的生存獲益,且無(wú)論患者PD-L1表達(dá)水平如何(<1%或≥1%),患者均可以獲益,3年OS率分別為33%、29%和22%。
另一項(xiàng)CheckMate-9LA III期研究一線減少化療周期的研究,O+Y+2周期化療 vs 常規(guī)4周期化療治療,結(jié)果顯示,免疫聯(lián)合組的中位OS顯著優(yōu)于化療組(15.6個(gè)月 vs 10.9個(gè)月,HR:0.66),減少化療周期療效依然。且同CheckMate-227研究一樣,無(wú)論患者PD-L1表達(dá)情況,O+Y聯(lián)合有限療程化療均可改善其OS。
所以在2020年5月,O+Y無(wú)化療和O+Y+化療的治療組合均分別被美國(guó)FDA獲批用于PD-L1>1和無(wú)EGFR/ALK突變的NSCLC患者一線治療,雙免疫療法有了新突破,但安全性問(wèn)題還是比較令人擔(dān)憂。
相比于之前所提及的公司,羅氏在NSCLC領(lǐng)域早已經(jīng)是資深玩家,管線布局也更為廣泛,阿替利珠單抗的IMpower110研究結(jié)果顯示,在PD-L1≥50%的腫瘤患者一線治療中,與化療相比,阿替利珠單抗可將患者中位OS延長(zhǎng)7.1個(gè)月(20.2個(gè)月 vs. 13.1個(gè)月,HR=0.59),在2020年5月也獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)于此適應(yīng)癥。
國(guó)產(chǎn)PD-1單抗也在緊隨其后,恒瑞的卡瑞利珠單抗已經(jīng)成為首 個(gè)獲批于鱗狀NSCLC一線治療,2021年1月替雷利珠單抗成為首 個(gè)獲批于非鱗狀NSCLC一線治療,基于RATIONAL-307研究的成功。除此之外,信達(dá)的信迪利單抗,基石的PD-L1單抗舒格利單抗用于NSCLC一線治療的上市申請(qǐng)也正在審評(píng)中。
TIGIT是現(xiàn)在炙手可熱的免疫靶點(diǎn),目前進(jìn)展最快的為羅氏的Tiragolumab,2020年公布的Tiragolumab與Tecentriq聯(lián)合用藥在PD-L1陽(yáng)性的NSCLC中的CITYSCAPE臨床研究結(jié)果,與僅接受Tecentriq治療的患者組對(duì)比,TIGIT+PD-L1組合療法顯示出了顯著的改善:ORR分別為31.3%和16.2%;PFS分別為5.4和3.6個(gè)月。此外,在PD-L1高表達(dá)的患者群中,與單獨(dú)使用Tecentriq的ORR為17.2%相比,組合療法使患者的ORR達(dá)到55.2%,將患者的疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了67%。開(kāi)發(fā)緊隨其后的有MSD的MK-7684和BMS的BMS-986207。
ALK和EGFR抑制劑的迭代
輝瑞的NSCLC研發(fā)管線中已經(jīng)有一款與德國(guó)默克合作開(kāi)發(fā)的PD-L1單抗avelumab,該藥是與德國(guó)默克合作開(kāi)發(fā)的,但這款藥物進(jìn)入市場(chǎng)較晚,且目前僅獲批了梅克爾細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌。2020年9月,在基石藥業(yè)的PD-L1舒格利單抗完成聯(lián)合含鉑化療用于晚期NSCLC一線治療的III期臨床試驗(yàn)之際,從基石藥業(yè)獲得其在中國(guó)大陸的商業(yè)化權(quán)利,以彌補(bǔ)在中國(guó)市場(chǎng)PD-1抗體開(kāi)發(fā)相對(duì)落后的局面。除此之外,輝瑞在NSCLC領(lǐng)域最出名的還是將ALK融合的靶向療法進(jìn)行了成功的迭代藥物開(kāi)發(fā)。
克唑替尼為第一代ALK抑制劑,在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出很好的效果,約60%的患者可以得到緩解,中位PFS為8~10個(gè)月。但是,約30%的ALK陽(yáng)性NSCLC患者對(duì)克唑替尼先天耐藥,剩下70%在治療約1年后都表現(xiàn)出對(duì)克唑替尼不同程度的耐藥,藥理學(xué)耐藥的主要原因是克唑替尼幾乎不能透過(guò)血腦屏障,生物學(xué)耐藥主要是藥物作用靶點(diǎn)以及ALK信號(hào)通路的改變,藥物作用靶點(diǎn)改變包含ALK激酶區(qū)突變(28%)以及ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增(9%),約30%~45%患者經(jīng)克唑替尼治療后會(huì)發(fā)生ALK激酶區(qū)突變以及ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增。
而后輝瑞開(kāi)發(fā)了第三代ALK抑制劑勞拉替尼,雙重ALK/ROS1抑制,可以有效地穿過(guò)血腦屏障并滲入CNS。于2018年9月首次在日本獲批用于耐藥性ALK融合陽(yáng)性晚期和/或復(fù)發(fā)性NSCLC。2020年ESMO還公布了勞拉替尼對(duì)比克唑替尼一線治療晚期ALK陽(yáng)性NSCLC的III期名為CROWNIII期研究,勞拉替尼作為一線治療,相比克唑替尼帶來(lái)了顯著的PFS獲益(未達(dá)到 vs 9.3個(gè)月),降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)72%。值得一提的是,勞拉替尼組的顱內(nèi)客觀緩解率高達(dá)82%,而克唑替尼組為23%。
AZ的PD-1抗體藥物Imfinzi在NSCLC中另辟蹊徑,批準(zhǔn)用于III期肺癌,在NSCLC通過(guò)在EGFR TKI的迭代,依然能保持NSCLC中的市場(chǎng)地位,EGFR突變占全球10%~35%的NSCLC,在中國(guó)約有50%的NSCLC患者存在EGFR基因突變。當(dāng)其開(kāi)發(fā)的EGFR第一代TKI吉非替尼成為EGFR靶向治療的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物后,開(kāi)啟了晚期NSCLC精準(zhǔn)治療的時(shí)代,隨后發(fā)現(xiàn)接受一代藥物治療后約有60%患者由EGFR-T790M突變引起耐藥,從而AZ也成功開(kāi)發(fā)了奧西替尼,名為FLAURA的III期試驗(yàn)也讓奧西替尼進(jìn)入EGFR突變一線治療,目前已經(jīng)認(rèn)為是EGFR-TKI中的最強(qiáng)藥。
除此之外還有與第一三共合作開(kāi)發(fā)的HER2-ADC藥物Enhertu,雖然HER2-ADC的主戰(zhàn)場(chǎng)將會(huì)在乳腺癌和胃癌,但在NSCLC領(lǐng)域也很值得開(kāi)發(fā),在2020年ASCO上公布II期DESTINY-Lung01研究公布結(jié)果,Enhertu用于HER2過(guò)表達(dá)或者HER2突變非鱗狀NSCLC患者中,ORR為61.9%,DCR為90.5%,中位PFS為14個(gè)月,這一積極結(jié)果也許會(huì)更快開(kāi)始占比更大的HER2低表達(dá)NSCLC人群研究,這一直是一個(gè)空缺的市場(chǎng)。
新靶點(diǎn)的進(jìn)攻
其他研發(fā)管線有一部分是對(duì)現(xiàn)有靶點(diǎn)藥物的迭代,包括對(duì)EGFR突變?nèi)巳旱脑俅渭?xì)分,如強(qiáng)生的第三代EGFR-TKI lazertinib與EGFR和cMet雙抗的amivanatamab,兩藥組合能認(rèn)為阻斷多種對(duì)EGFR的耐藥機(jī)制。
Lazertinib能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入CNS,且具有包括針對(duì)EGFR耐藥機(jī)制,包括T90M等的抑制活性,amivantamab具有針對(duì)cMet和EGFR突變,包括外顯子19缺失和外顯子20插入的抑制活性,2020年Esmo公布的名為Chrysalis的試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)于20名EGFR突變初治NSCLC患者ORR達(dá)100%,對(duì)于45名奧西替尼耐藥的NSCLC,ORR達(dá)36%。目前強(qiáng)生已經(jīng)開(kāi)啟了名為Mariposa的III期試驗(yàn),納入EGFR突變但對(duì)于MET突變無(wú)要求的NSCLC患者,與奧西替尼頭對(duì)頭,Aminvantamab+lazertinib vs.奧西替尼vs Lazertinib。當(dāng)然,AZ對(duì)于這一挑戰(zhàn)也早有部署,在已經(jīng)完成的TATTON研究中奧希替尼與沃利替尼聯(lián)用于第三代EGFR-TKI初治的NSCLC患者,ORR達(dá)65%。
武田的TAK-788也是新一代EGFR-TKI,旨在選擇性靶向EGFR外顯子20插入突變的NSCLC,這類(lèi)人群僅占NSCLC的約2-3%,在I/II期EXCLAIM研究的數(shù)據(jù)顯示,Mobocertinib單藥作為EGFR20號(hào)外顯子插入突變的NSCLC患者后線治療,mPFS可達(dá)7.3個(gè)月,ORR為23%。同場(chǎng)主要競(jìng)爭(zhēng)者還有Spectrum的poziotinib,在ZENITH20-1試驗(yàn)中,單藥作為EGFR20號(hào)外顯子插入突變的NSCLC患者后線治療,ORR為18.3%。
另一部分就是對(duì)新靶點(diǎn)的探索,最熱門(mén)的包括針對(duì)KRAS G12C突變,目前看起來(lái)Adagrasib的療效比安進(jìn)的Sotorasib更好,但**也更大,后者已向FDA和EMA都提出了上市申請(qǐng)。近期發(fā)現(xiàn)KRAS G12C亞洲人中突變率遠(yuǎn)低于白種人,分別為3.6%和13.8%。
賽道依然擁擠,合作研發(fā)也在加速,有如諾華本身PD-1抗體研發(fā)較慢而買(mǎi)入百濟(jì)神州已上市的PD-1抗體藥物,也有MSD從大冢子公司Taiho獲得處于臨床前的SHP2抑制劑開(kāi)發(fā)權(quán)益,更多的組合療法還在探索。
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