藥企巨頭們前仆后繼的進軍阿爾茨海默病領域，無疑也是看中了其未被滿足的巨大市場需求，新藥研發(fā)不易，顯而易見巨大的蛋糕面前也存在巨大的投入風險。
1月30日，綠谷制藥發(fā)布嚴正聲明，聲明指出近期，饒毅先生在其自媒體公眾號“饒議科學”發(fā)布的文章中，對綠谷制藥研發(fā)的用于治療阿爾茨海默病的新藥九期一（甘露特鈉，代號：GV-971）發(fā)表了毫無事實依據(jù)的言論，包括“所謂治療老年癡呆癥的GV-971被很多人認為是假藥”，并稱“如果沒有嚴格的調查，就不能排除GV-971成為中國二十一世紀最大造假案的可能性”。
綠谷制藥表示，要求饒毅先生及相關媒體立即停止針對其名譽的損害行為并刪除不實言論。當前，“硬剛”的饒毅教授并未刪除相關文章，并且其于1月30日在自媒體上發(fā)表《做自己尊重的人》疑似回應紛爭。
綠谷制藥九期一
再次站上“風口浪尖”
據(jù)了解，饒毅教授上述有關言論出自其1月24日自媒體“饒議科學”上的《樹欲靜而風不止：勸裴鋼的學生凌堃不要幫倒忙》。事件起源于饒毅教授舉報林-裴(1999)論文涉嫌學術不端。饒教授在相關回應中，又牽扯出“質疑綠谷制藥971療效”的陳年舊事。
再次卷入風波的971，其介紹顯示系中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員領導研究團隊堅持22年，在中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所與上海綠谷制藥有限公司接續(xù)努力研發(fā)成功的原創(chuàng)新藥。2019年11月2日，九期一?通過優(yōu)先審評審批程序在中國大陸上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能。
阿爾茨海默?。ê喎Q“AD”），也即人們俗稱的老年癡呆癥，這是一種起病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。藥物是其主要治療方式，譬如對癥治療的控制伴發(fā)的**病理癥狀得藥物和益智藥或改善認知功能的藥物。
飽受爭議的治療藥物“九期一”，則是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物。其作用機制研究表明，九期一通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙。
971自上市后，有關爭議就不曾斷過。2019年11月28日，饒毅在寫給國自然基金委的一封舉報信中，實名舉報耿美玉造假，稱該研究“不造假是不可能的”。這主要是基于2019年9月6日，中國科學院上海藥物所耿美玉團隊的一篇論文登上了Cell Research封面，介紹了GV-971的原理，一句話概括即為通過重建腸道菌群來治療阿爾茨海默病。
2020年7月6日，饒毅教授再次在Cell Research上發(fā)布了一篇簡短的評論，質疑耿美玉團隊論文的“引用問題”和GV-971（“九期一”早期研究時使用的代碼）的“效用問題”。饒毅還表達了對該研究可信性的潛在擔憂，并稱自己從來沒有遇到過一種藥物有這么多的靶點可以治療或緩解一種疾病。
前不久，2021年1月21日科技部發(fā)布了《有關論文涉嫌造假調查處理情況的通報》，通報中對耿美玉研究論文的調查結論為：未發(fā)現(xiàn)有造假，但存在圖片誤用。然而，綠谷制藥971和饒教授之間的紛爭卻并未就此停止。此次在回復裴教授學生的文章中，饒教授再次提到971涉嫌研究造假，而一直被動的綠谷制藥也主動發(fā)出嚴正聲明......
971上市賣斷貨，無緣醫(yī)保目錄
國際Ⅲ期臨床試驗正在開展
統(tǒng)計顯示，全球目前至少有5000萬阿爾茨海默病患者，到2050年預計將達到1.5億左右。其中，我國阿爾茨海默病患者人數(shù)最多，約1000萬人。隨著人口老齡化加速，預計到2050年我國患者將達4000萬人。
巨大需求背后，是患者及家屬對于上市的新藥的極大關注和渴望。上市后，九期一單盒藥物(150mg14粒3板)定價為895元，單月的用藥成本為3580元（28天計算），年用藥成本約為4萬元。媒體報道稱，上市僅10天的“971”就在部分專業(yè)藥房里賣斷貨。上市23天，該藥銷售額被傳已達到1.79億。
在上市之初，綠谷制藥董事長還指出未來971有機會進入國家醫(yī)保，國家醫(yī)保和患者各支付一部分。然而去年份新版醫(yī)保目錄公布，備受關注的971卻無緣進入。對于未進入的原因，新浪醫(yī)藥了解到，主要是因為其降幅未達醫(yī)保局預期。而此前業(yè)內(nèi)人士預測其降幅不會超過20%。
關于綠谷制藥971和饒毅教授之間的“紛爭”，業(yè)內(nèi)眾說紛紜。在此我們不予置評。相信未來隨著科技的發(fā)達，醫(yī)學技術的進步，AD病因機制也會越來越明晰，我們關注并期待AD藥物研發(fā)迎來突破進展。
在質疑聲中，2020年初綠谷制藥也拋出了一項擬投入30億美元的計劃，稱將支持九期一上市后真實世界研究、國際多中心3期臨床研究“綠色記憶”、擴大適應癥研究和機制深入研究等。依據(jù)計劃，綠谷表示將在2024年完成國際多中心臨床試驗，爭取在2025年完成新藥全球注冊申報?；趯鴥?nèi)III期注冊臨床研究結果，目前GV-971已獲得美國FDA和歐洲EMA臨床研究許可，進入國際多中心Ⅲ期臨床試驗。
然而對于這項國際Ⅲ期臨床試驗，業(yè)內(nèi)一些人士表示如果成功了自然是好，能夠造福更多患者?？葾D藥物研發(fā)風險大，該項試驗一旦失敗或恐會牽涉到國內(nèi)，觸發(fā)“退市”風險。這一點也不得不引人擔憂。
AD藥物研發(fā)“折戟沉沙”
跨國藥企巨頭前仆后繼
據(jù)了解，此前全球用于臨床治療AD的藥物只有5款，并且臨床獲益不明顯。其中，歐美等推薦AD治療一線用藥只包括4款，分別是乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，以及鹽酸美金剛。其中鹽酸美金剛于2003年在美上市，2006年在中國上市。971的問世打破了該領域17年無上市新藥的僵局。
業(yè)內(nèi)對于971的后續(xù)研究表示擔憂也并不為過。目前全球制藥巨頭包括禮來、阿斯利康、強生、輝瑞、羅氏等在內(nèi)，投資達數(shù)十億美元之巨的多個單抗藥物均在該領域III期臨床慘遭失敗。數(shù)據(jù)統(tǒng)計，1998年至2017年間，全球有146個阿茲海默癥藥物臨床研發(fā)中心遭遇失敗，40%夭折于早期臨床階段，39%在中期臨床宣布失敗，18%在后期臨床失敗。整體來看，AD藥物臨床失敗率高達97%。
2018年至今，AD藥物研發(fā)失利的消息也同樣不少。2018年1月初，輝瑞在宣布將停止其AD藥物的研發(fā)并進行裁員；武田制藥宣布吡格列酮的阿爾茨海默?、笃谂R床試驗失?。欢Y來正式發(fā)表了solanezumab(索拉珠單抗)治療AD的一項III期試驗失敗數(shù)據(jù)，試驗結果顯示solanezumab并不能顯著延緩AD患者的認知能力下降；2月14日，因為沒有得到積極的臨床結果，默沙東宣布終止verubecestat的臨床III期EPOCH試驗。2019年1月，羅氏宣布CrenezumabⅢ期臨床失??；2019年3月，渤健和衛(wèi)材共同開發(fā)的AducanumabⅢ期臨床失敗......
不過值得關注的是，歷經(jīng)曲折的Aducanumab在2020年遞交了上市申請，渤健給出的預測是2021年3月7日有望獲得FDA是否批準的決定。該藥物也被業(yè)內(nèi)寄予厚望，Aducanumab是一種與β淀粉樣蛋白結合的人類單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將沉積蛋白清理出大腦。
對于AD藥物研發(fā)失敗率如此之高，專業(yè)人士指出，主要是由于AD確切的病理機制尚未明確，當前藥物研發(fā)大都基于β淀粉樣蛋白沉淀、Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)免疫、神經(jīng)傳遞等假說的基礎上，因此大量研究失敗并非偶然。而正是由于病理機制不明，這也正是行業(yè)質疑971通過影響腸道菌群進而影響AD進程的關鍵所在。
藥企巨頭們前仆后繼的進軍該領域，無疑也是看中了其未被滿足的巨大市場需求，新藥研發(fā)不易，顯而易見巨大的蛋糕面前也存在巨大的投入風險。
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