錢(qián)鐘書(shū)的《圍城》中有這么一句話，“城外的人想進(jìn)來(lái)，城里的人想出去。”實(shí)際上，除了婚姻是一座圍城以外，創(chuàng)新藥同樣如此。

       最近，百奧泰接連宣布終止HER2靶向ADC BAT8001項(xiàng)目、Trop-2靶向ADC BAT8003以及PD-1單抗BAT1306等3個(gè)臨床階段項(xiàng)目，累計(jì)投入的近3.4億元研發(fā)資金“打水漂”。

       但就在過(guò)去的2020年，包括阿斯利康、默沙東、吉利德等跨國(guó)巨頭，卻在不斷通過(guò)授權(quán)引進(jìn)、收購(gòu)等方式爭(zhēng)相布局ADC藥物。

       此外，國(guó)內(nèi)布局雙抗項(xiàng)目最多的“雙抗之王”信達(dá)生物，近期又有一款雙抗新藥IBI321獲批臨床試驗(yàn)。截至目前，信達(dá)已布局6個(gè)雙抗，其中有5個(gè)啟動(dòng)臨床。

       雖然ADC藥物、雙抗研發(fā)難度的確很大，讓很多企業(yè)無(wú)奈“想出去”?？扇杂泻芏嗥髽I(yè)“想進(jìn)去”，加快布局研發(fā)。

       為何創(chuàng)新藥會(huì)成為一座“圍城”，產(chǎn)生放棄和堅(jiān)持兩種截然不同的矛盾？未來(lái)，又有哪些企業(yè)能最終勝出呢？

       一、創(chuàng)新藥成為“圍城”的底層邏輯

       我國(guó)創(chuàng)新藥成為一座“圍城”，實(shí)際上是有跡可循的。歸納來(lái)看，可以從政策端、技術(shù)端、商業(yè)模式三個(gè)角度進(jìn)行驗(yàn)證。

       政策端：加快仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型步伐

       隨著集采政策步伐加快，已經(jīng)從仿制藥推進(jìn)到生物類(lèi)似藥、中成藥等更多品類(lèi)。同時(shí)，2020年醫(yī)保談判也很好地詮釋了競(jìng)爭(zhēng)激烈的抗癌藥PD-1單抗市場(chǎng)已經(jīng)處于紅海之中。

       另外，受益于工程師紅利等因素，CRO（醫(yī)藥研發(fā)外包）正在為創(chuàng)新藥企業(yè)提供極大助力。加之，我國(guó)近年來(lái)一直不斷出臺(tái)各項(xiàng)政策，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥研發(fā)并逐步完善醫(yī)藥研發(fā)制度。

       在這些綜合因素作用下，我國(guó)加快了從仿制藥到創(chuàng)新藥強(qiáng)國(guó)的轉(zhuǎn)型步伐，藥企“想進(jìn)來(lái)”成為現(xiàn)象。

       據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2008-2018年，我國(guó)有41個(gè)1類(lèi)新藥獲批上市，其中有10個(gè)為2018年獲批。2016-2020年，國(guó)內(nèi)共有194個(gè)創(chuàng)新藥上市，其中49個(gè)是本土創(chuàng)新藥，45個(gè)是境內(nèi)外首次上市的1類(lèi)新藥?？梢?jiàn)，我國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展步伐從未減緩。

       因此，在諸多新藥研發(fā)進(jìn)度不斷加快的同時(shí)，研發(fā)是否成功、研發(fā)管線是否布局合理，一直成為市場(chǎng)的關(guān)注焦點(diǎn)，從而更快地形成了創(chuàng)新藥研發(fā)“想出去”和“想進(jìn)來(lái)”的圍城態(tài)勢(shì)。

       技術(shù)端：研發(fā)難度大，但回報(bào)也豐厚

       眾所周知，新藥研發(fā)存在高投入、耗時(shí)長(zhǎng)、高風(fēng)險(xiǎn)的特性。一款新藥從開(kāi)始研發(fā)到最終上市，需要漫長(zhǎng)的時(shí)間，能否研發(fā)成功，不僅跟資金投入、研發(fā)實(shí)力等密切相關(guān)，藥物的技術(shù)化差異也是重要因素。

       據(jù)數(shù)據(jù)顯示，一萬(wàn)個(gè)候選化合物最終只有1個(gè)創(chuàng)新藥物能夠批準(zhǔn)上市。可見(jiàn)，新藥研發(fā)失敗的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于成功。

       比如，近期百奧泰終止的靶向Trop2的ADC藥物BAT8003，雖然在臨床前的評(píng)估中，研究證明其擁有良好的耐受性及PK特征以及良好療效。 但是，由于BAT8003與此前III期臨床失敗的BAT8001技術(shù)特征有類(lèi)似，均連接了batansine，存在較高的臨床開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       不過(guò)，雖然創(chuàng)新藥研發(fā)難度大、失敗率高，但是一旦研發(fā)成功并獲批上市，回報(bào)還是相當(dāng)豐厚的。

       由于創(chuàng)新藥凈利潤(rùn)率較高，藥品上市后數(shù)年內(nèi)即可收回前期研發(fā)成本，而且部分藥物以對(duì)外授權(quán)的方式獲得授權(quán)收入，無(wú)需學(xué)術(shù)推廣等其他費(fèi)用，利潤(rùn)更加可觀。

       例如，沃森生物歷時(shí)近15年研發(fā)成功的中國(guó) 第一個(gè)、全球第二個(gè)13價(jià)肺炎**，終于在2019年底獲批上市，打破了輝瑞在進(jìn)口**上的長(zhǎng)期壟斷地位

       2020年，13價(jià)肺炎**全年批簽發(fā)近1089萬(wàn)劑，同比大幅增長(zhǎng)129%，其中輝瑞約642萬(wàn)支，占比59%，同比增長(zhǎng)35%；沃森447萬(wàn)支，占比41%，新增銷(xiāo)售收入約16億元，使得公司2020年業(yè)績(jī)大增。

       商業(yè)模式：影響研發(fā)管線布局的關(guān)鍵因素

       實(shí)際上，由于新藥研發(fā)存在技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)、資金風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)、管理風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)等六大類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)藥企業(yè)“想出去”的現(xiàn)象不只出現(xiàn)在國(guó)內(nèi)，包括輝瑞、羅氏、默沙東、GSK等外資巨頭，也終止過(guò)不少已進(jìn)入III期臨床研究的項(xiàng)目，損失數(shù)十億美金。

       藥企終止新藥研發(fā)項(xiàng)目的原因，或是由于藥物的理化性質(zhì)，比如藥物的有效性、安全性等達(dá)不到要求；或是基于商業(yè)模式、投入產(chǎn)出比的考量等。

       例如，此次百奧泰宣布終止的已經(jīng)進(jìn)入臨床II期階段的PD-1單抗BAT1306，正是考慮到當(dāng)下PD-1產(chǎn)品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，出現(xiàn)賽道擁堵的情況。加上，由于研發(fā)進(jìn)度尚處于早期階段，后續(xù)如果繼續(xù)研發(fā)還需要耗費(fèi)公司大量人力財(cái)力，所以即便已累計(jì)投入研發(fā)5197.45萬(wàn)元會(huì)“打水漂”，也要終止該項(xiàng)目，以便重新配置公司研發(fā)資源，聚焦研發(fā)管線中的優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目。

       除此以外，國(guó)內(nèi)還有很多企業(yè)的PD-1單抗研發(fā)項(xiàng)目仍處于臨床III期，II期、Ⅰ期階段則更多。這些布局較晚、錯(cuò)失先發(fā)優(yōu)勢(shì)的企業(yè)，要么存在研發(fā)實(shí)力不足，要么產(chǎn)品管線布局太繁雜、沒(méi)有做出差異化等問(wèn)題。

       因此，決定創(chuàng)新藥企業(yè)能否更好地解決“想進(jìn)來(lái)”的問(wèn)題，要看管理層如何基于商業(yè)模式進(jìn)行研發(fā)管線的布局和研發(fā)。

       二、“想進(jìn)來(lái)”的深層問(wèn)題：研發(fā)進(jìn)入“深水區(qū)”、國(guó)際化步伐

       正如前文所言，不管新藥研發(fā)如何高投入、高風(fēng)險(xiǎn)，隨著集采進(jìn)入“深水區(qū)”、創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型成為大趨勢(shì)等，藥企若想在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中存活，除了要預(yù)先做好“想出去”的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判、退出機(jī)制管理以外，更要處理好“想進(jìn)來(lái)”的問(wèn)題。

       以往，藥企只需要解決“想進(jìn)來(lái)”的表層問(wèn)題，也就是盡可能多地快速布局不同的產(chǎn)品管線，能滿足資本市場(chǎng)對(duì)企業(yè)轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥的認(rèn)可，讓公司股價(jià)、市值雙雙得到提升即可。但正因如此，如今不僅PD-1的泡沫炒得很高，創(chuàng)新藥資本市場(chǎng)的泡沫也存在高估現(xiàn)象。

       因此，隨著我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)不斷進(jìn)入“深水區(qū)”后，就會(huì)倒逼真正的創(chuàng)新與優(yōu)化設(shè)計(jì)、更好地解決未被滿足的臨床需求，資本市場(chǎng)的估值體系也會(huì)發(fā)生改變。

       可以預(yù)見(jiàn)，在“大浪淘沙始見(jiàn)金”的發(fā)展趨勢(shì)下，未來(lái)無(wú)奈宣布退出研發(fā)難度大的雙抗、ADC藥物等研發(fā)項(xiàng)目的公司，百奧泰不是第一個(gè)，也不會(huì)是最后一個(gè)。

       之所以信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等創(chuàng)新藥巨頭仍在加快布局雙抗、ADC藥物的布局研發(fā)，一方面是由于國(guó)內(nèi)PD-1單抗市場(chǎng)已經(jīng)出現(xiàn)紅海，后續(xù)利潤(rùn)回報(bào)逐漸減少。另一方面，則是為了占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，率先搶占市場(chǎng)份額。

       近期，君實(shí)生物與阿斯利康達(dá)成戰(zhàn)略合作、特瑞普利單抗成為首 個(gè)向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗等消息，不僅為國(guó)產(chǎn)PD-1單抗“出海”樹(shù)立了典范，還反映出國(guó)內(nèi)藥企“想進(jìn)來(lái)”（開(kāi)拓海外市場(chǎng)、對(duì)標(biāo)跨國(guó)巨頭）的必然趨勢(shì)。

       除了君實(shí)以外，恒瑞、百濟(jì)神州、信達(dá)等都進(jìn)行過(guò)海外授權(quán)交易（Lisence out）。

       早在2015年6月，信達(dá)就與禮來(lái)制藥達(dá)成合作，在中國(guó)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化包括PD-1單抗藥物信迪利單抗在內(nèi)的腫瘤藥物。2018年9月，雙方加大戰(zhàn)略合作，禮來(lái)將獲得信迪利單抗在中國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家許可，包括北美、歐洲及其他地區(qū)，并計(jì)劃在美國(guó)和其他市場(chǎng)注冊(cè)達(dá)伯舒。作為回報(bào)，禮來(lái)付給信達(dá)累計(jì)超10億美元款項(xiàng)和兩位數(shù)比例的凈銷(xiāo)售額提成。

       2020年4月，恒瑞也將卡瑞利珠單抗授權(quán)給韓國(guó)CG公司，后者將根據(jù)實(shí)際年凈銷(xiāo)售額向恒瑞支付累計(jì)不超過(guò)8425萬(wàn)美元的里程碑款。

       國(guó)產(chǎn)PD-1單抗“出海”的底層邏輯，就在于市場(chǎng)的天花板、紅海市場(chǎng)已現(xiàn)，要么后續(xù)不斷推進(jìn)多適應(yīng)癥以及與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合療法研發(fā)，擴(kuò)充學(xué)術(shù)推廣團(tuán)隊(duì)，控制成本、擴(kuò)大產(chǎn)能優(yōu)勢(shì)，要么借助跨國(guó)巨頭在海外成熟的銷(xiāo)售渠道，分享全球單抗市場(chǎng)。

       例如，恒瑞醫(yī)藥借助其獲批多個(gè)大適應(yīng)癥，以及萬(wàn)人銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)規(guī)模等優(yōu)勢(shì)，讓其2019年6月才獲批上市（國(guó)內(nèi)第三個(gè)）、錯(cuò)失先發(fā)優(yōu)勢(shì)的卡瑞利珠單抗，商業(yè)化表現(xiàn)遠(yuǎn)好于占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)的君實(shí)和信達(dá)等。

       此外，雖然百濟(jì)的替雷利珠單抗是四家企業(yè)中最后獲批上市的（2019年12月），但是卻能在今年1月2日，將多個(gè)國(guó)家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給諾華，獲得首付款高達(dá)6.5億美元，總交易金額超過(guò)22億美元，創(chuàng)下了迄今為止國(guó)內(nèi)單品種藥物授權(quán)交易金額最高和首付金額最高的國(guó)內(nèi)藥物授權(quán)合作項(xiàng)目“雙紀(jì)錄”。

       而君實(shí)雖然在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的銷(xiāo)售暫時(shí)失利，但卻占據(jù)了布局“出海”的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，得到了國(guó)際化的認(rèn)可。

       目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予1項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定和3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。最近，君實(shí)還向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），成為首 個(gè)向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。

       最重要的是，君實(shí)還有望通過(guò)聯(lián)手具有豐富的全球化銷(xiāo)售經(jīng)驗(yàn)，并且在國(guó)內(nèi)縣域市場(chǎng)擁有推廣能力的阿斯利康中國(guó)，補(bǔ)齊銷(xiāo)售短板，并加快全球商業(yè)化步伐。

       三、誰(shuí)能最終勝出？

       總結(jié)來(lái)看，隨著政策扶持、集采加速進(jìn)入深水區(qū)以后，我國(guó)仿制藥將加快向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型。與此同時(shí)，創(chuàng)新藥研發(fā)也會(huì)回歸真正的創(chuàng)新與優(yōu)化設(shè)計(jì)，更好地解決未被滿足的臨床需求。

       在醫(yī)藥行業(yè)頻繁上演“想進(jìn)來(lái)”和“想出去”的圍城大戲時(shí)，資本市場(chǎng)也會(huì)重估創(chuàng)新藥企業(yè)的投資價(jià)值。

       最終，只有那些真正達(dá)到“想進(jìn)來(lái)”的深度層面，也就是研發(fā)團(tuán)隊(duì)、銷(xiāo)售實(shí)力強(qiáng)勁，并且能快速搶占國(guó)際化市場(chǎng)的優(yōu)秀企業(yè)，才能獲得投資者的青睞。