全球有超過4000萬癡呆癥患者，阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease ，AD）是其最主要的類型，AD是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，過去幾十年，隨著默沙東、羅氏、輝瑞、AZ等眾多跨國藥企在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的藥物研發(fā)的不斷失敗，很多研發(fā)公司逐漸對此喪失信心，紛紛離場。投資達數(shù)十億美元之巨的多個單抗藥物均在該領(lǐng)域III期臨床慘遭失敗。
據(jù)統(tǒng)計在1998年至2017年間，全球有146個AD藥物臨床失敗率高達97%。禮來是在AD投入最多的企業(yè)之一，也是損失最慘重的廠家，2020 年 2 月，另一款靶向 β 淀粉樣蛋白的單抗 solanezumab 未能達到 DIAN-TU II/III 期研究的主要終點，還有在2018年也叫停了lanabecestat（口服BACE抑制劑）的開發(fā)，BACE抑制劑幾乎全部停止了開發(fā)，其他中止開發(fā)的還有諾華/安進終止的umibecestat，默沙東的verubecestat等。對于抗Aβ抗體的研發(fā)，羅氏的Crenezumab盡管在Ⅲ期臨床失敗了，但是還在羅氏II期管線中，計劃用于治療家族性老年癡呆癥患者。
即使如此，仍有不少公司例如禮來、Biogen、諾和諾德、恒瑞等還在繼續(xù)推進各項新療法。巨大的市場需求驅(qū)動藥企不斷進入這個研發(fā)“死亡”賽道。
Donanemab試驗結(jié)果憂喜半?yún)?/strong>
靶向β淀粉樣蛋白（β-amyloid）的抗體藥物最近進展頗豐，3月13日禮來在2021年度AD/PD年會上公布了其抗β淀粉樣蛋白抗體藥物Donanemab的名為TRAILBLAZER-ALZ的期臨床詳細結(jié)果。β淀粉樣蛋白的生成和消除失衡是目前認為導(dǎo)致AD發(fā)病的最主要因素，其可誘導(dǎo)tau 蛋白過度磷酸化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡等一系列病理過程。
這個試驗共納入257名早期AD患者，隨機接受了donanemab或安慰劑的治療。試驗已經(jīng)達到主要終點，接受治療76周后的相對于安慰劑組整合阿爾茨海默病量表（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）分數(shù)的變化，這一項指標是對患者的認知能力和日常生活能力進行綜合的評估。結(jié)果顯示接受donanemab治療的患者iADRS評分降低幅度比安慰劑組減少了32%（p=0.04），這意味著接受donanemab治療患者的認知和日常生活能力的衰退速度得到緩解。iADRS評分結(jié)果為0 至144，分數(shù)越低說明疾病對認知和日?；顒幽芰p傷越大，從與安慰劑相比的絕 對分值看，donanemab約提高了3.2分，臨床一般認為相對于安慰劑提高3分是有臨床意義的，而一般也更希望看到這個數(shù)值越高越好。
Donanemab試驗主要終點
其他的次要終點還包括認知相關(guān)的CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-iADL, 和MMSE量表的分數(shù)變化，均未達到，其中CDR-SB與安慰劑相比，與基線相比下降速度降低了23％，但未達到統(tǒng)計學(xué)意義，量表在另一個抗β淀粉樣蛋白抗體Aducanumab的III期研究Emerge相比，Aducanumab高劑量組與安慰劑相比，下降速度降低了22%，但達到了統(tǒng)計學(xué)意義。另外PET成像的淀粉樣蛋白和tau沉積水平，下降分別為85.06和0.01單位。這也證明了“淀粉樣蛋白假說”對于減緩AD癥狀起一定作用。
對于這個初步II期試驗的結(jié)果而言，即使主要終點已經(jīng)達到，但目前僅能得出結(jié)論為認知能力下降能相對于安慰劑組顯著減緩，而對于減緩疾病進展這一目標還為時尚早，另外專家也指出在選擇患者的時候應(yīng)該基于病理階段而不僅是Tau水平。Donanemab的安全性也同樣需要更多數(shù)據(jù)，試驗發(fā)現(xiàn)用藥組患者中發(fā)生的血管源性腦水腫明顯多于安慰劑（26.7% vs. 0.8, P<0.01），這是針對淀粉樣蛋白的藥物的常見不良反應(yīng)，但在這個試驗中發(fā)生比例升高了，有兩名患者因為腦水腫而停止治療。目前 Donanemab還有一個Tau水平較高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2試驗在進行中。
Aducanumab獲批在即？
Biogen和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的抗β淀粉樣蛋白抗體aducanumab在3期臨床試驗中獲得突破，目前它正在接受美國FDA的審評，有可能在今年第一季度獲得回復(fù)。當將Donanemab結(jié)果還是相與去年aducanumab的III期試驗Emerge進行粗略對比，CDR-SB、MMSE、 ADAS-Cog 13量表在aducanumab高劑量組（10 mg/kg）均達到了終點。
除了在忐忑的等待aducanumab的批復(fù)，Biogen還在廣泛布局神經(jīng)科學(xué)管線，產(chǎn)品線主要涵蓋AD疾病的三個方面，一是兩個與衛(wèi)材合作的兩個抗β淀粉樣蛋白抗體，aducanumab和另一個處于III期階段的 BAN-2401，二是抗tau蛋白抗體，包括于2010年從Neurimmune引進的 BIIB076, 2017年從BMS買到的gosuranemab，三是針對AD相關(guān)癥狀的治療，2020年從輝瑞買入的PF-05251749 ，這是一個酪蛋白激酶抑制劑（casein kinase 1 inhibitor），與其他想要嘗試治療AD疾病本身的藥物不同，這是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性小分子抑制劑，能調(diào)節(jié)人體在睡眠和清醒狀態(tài)時的大腦交互模式，阿爾茲海默癥患者常合并睡眠障礙，嚴重影響生活質(zhì)量，所以開發(fā)的終點在于睡眠問題癥狀的緩解。
衛(wèi)材也是AD的主要玩家，其管線主要從三個方面來布局AD市場，一是針對疾病進展性因素的累積，包括靶向tau和Aβ的單抗，二是改善癥狀，lemborexant用于改善因AD造成的入睡困難，三是免疫癡呆療法，衛(wèi)材已經(jīng)建立了基于人類遺傳學(xué)的AD研發(fā)中心。
GLP-1RA繼續(xù)進軍AD
盡管目前看來抗Aβ的機制在治療AD藥物中成為最有希望的靶點，但這一疾病的復(fù)雜性，這也不會是唯一答案。2020年12月，諾和諾德宣布會在2021年開展口服索馬魯肽治療阿爾茨海默病的III期研究項目。一些研究表示GLP-1這個靶點與AD的代謝、減少腦部葡萄糖代謝的下降、抗炎作用有關(guān)，動物模型研究數(shù)據(jù)提示GLP-1在阿爾茨海默癥治療中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括改善記憶功能和減少磷酸化tau蛋白的積累。這也在一些已經(jīng)上市的糖尿病藥物中進行對AD的研究，包括禮來曾對度拉魯肽的Rewind試驗進行事后分析，發(fā)現(xiàn)接受度拉魯肽的認知障礙降低了14%。
諾和諾德之前也開展過利拉魯肽治療AD的名為ELAD的試驗，但對于主要終點腦葡萄糖代謝率在利拉魯肽和安慰劑之間沒有差異，僅見利拉魯肽組改善了認知功能的量表ADAS-Exec z評分。
諾和諾德對LEADER，SUSTAIN 6和PIONEER 6這三項大型心血管結(jié)局研究的試驗數(shù)據(jù)進行了事后分析，中位隨訪時間3.6年后發(fā)現(xiàn)47人患有癡呆（早期輕度阿爾茨海默癥），其中32人使用安慰劑，15人使用了GLP-1藥物（利拉魯肽或司馬格魯肽）。從統(tǒng)計學(xué)上看，癡呆癥的發(fā)生率顯著降低了53％，從而為GLP-1治療癡呆提供了進一步臨床證據(jù)。
諾和諾德啟動了3700例早期阿爾茨海默病患者的關(guān)鍵兩個III期研究，主要評估口服司美格魯肽（14mg，每日1次）相比安慰劑治療早期AD的療效和安全性差異，給藥時間預(yù)計持續(xù)大約2年。
此前全球用于臨床治療AD的藥物只有5款，并且多只是對癥狀的控制，包括美金剛等，直至綠谷制藥的GV-971的問世打破了在AD治療領(lǐng)域17年無上市新藥的僵局，雖然此款藥物備受爭議，但上市不久即賣斷貨。
新藥研發(fā)不易，未滿足的巨大治療需求也伴隨著巨大的研發(fā)風險。
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