近日，復(fù)旦張江的Trop2-ADC藥物FDA018臨床申請(qǐng)獲NMPA受理，不日將進(jìn)入Trop-2 ADC戰(zhàn)場(chǎng)。
放眼全球，Immunomedics的Trop2 ADC藥物Trodelvy已經(jīng)成功示范，而第一三共/阿斯利康繼推出DS-8201后，即將祭出一款靶向Trop-2 ADC拳頭產(chǎn)品——DS-1062；聚焦國(guó)內(nèi)，云頂新耀License in Trodelvy，或?qū){借這款爆品一鳴驚人，而科倫藥業(yè)、君實(shí)生物等亦不甘落后，紛紛發(fā)力臨床。但藥物的研發(fā)絕非坦途，百奧泰的Trop-2 ADC已經(jīng)折戟。
ADC在國(guó)內(nèi)的大幕正徐徐拉開(kāi)，未來(lái)鹿死誰(shuí)手，值得追蹤。
1、Trop-2淺析
Trop-2是由TACSTD 2基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，在人體不同的組織中，Trop-2表達(dá)水平不同，其中，乳腺的表達(dá)水平最高，其次是腎 臟和胰 臟。在腫瘤細(xì)胞中，Trop-2的表達(dá)明顯升高，包括乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌等。Trop-2的高表達(dá)與癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散息息相關(guān)，造成腫瘤患者生存期大幅縮短。
2、Trodelvy首當(dāng)其沖
Sacituzumab Govitecan是首 個(gè)獲批上市的Trop-2 ADC藥物，商品名Trodelvy。2020年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Trodelvy的上市許可，適應(yīng)癥為先前已接受過(guò)至少兩種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者（TNBC）。僅僅過(guò)了一年，2021年4月，Trodelvy獲批局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）適應(yīng)癥。
Trodelvy的TNBC適應(yīng)癥的獲批上市基于ASCENT研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在108名曾接受過(guò)二線治療轉(zhuǎn)移性的TNBC患者中，Trodelvy的ORR達(dá)33%，其中CR為2.8%，PR為30.6%，遠(yuǎn)高于化療組TPC（艾日布林、卡培他濱、吉西他濱或長(zhǎng)春瑞濱）的療效。在對(duì)治療有反應(yīng)的39例患者中，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為7.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為5.5個(gè)月。
Trodelvy優(yōu)異的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)源于ADC藥物的巧妙設(shè)計(jì)，Trodelvy的設(shè)計(jì)有三點(diǎn)顯著優(yōu)勢(shì)：
（1）Trodelvy的Payload采用了DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑SN-38，SN-38為伊立替康的活性代謝物，與微管蛋白抑制劑相比，**明顯減弱。通過(guò)中等毒素Payload和高DAR的設(shè)計(jì)（DAR=7.4），降低了藥物的脫靶**，并提升了藥物的療效；
（2）較短的聚乙二醇單元連接體結(jié)構(gòu)克服了藥物的疏水性問(wèn)題，改善藥物在水中的溶解度，可能有助于對(duì)抗耐藥性；
（3）采用可裂解Linker，具有旁觀者效應(yīng)。
3、DS-1062——第一三共/阿斯利康再度攜手
DS-1062是由第一三共與阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款Trop-2 ADC藥物，目前已啟動(dòng)NSCLC的Ⅲ期臨床。DS-1062由三個(gè)部分構(gòu)成：靶向Trop-2的人源IgG1單抗Datopotamab，可裂解半胱氨酸Linker，以及DXd，DAR=4。
從其結(jié)構(gòu)分析，DXd的選擇與DS-8201保持一致，這種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的**是SN-38的十倍，可更有效干擾腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制和重組。但與DS-8201不同，DS-1062僅采用了DAR=4的設(shè)計(jì)，藥物的整體**較DS-8201有所下降。
由于均靶向?qū)嶓w瘤，較低的藥物**或須搭配更高的劑量，這點(diǎn)從披露的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)可以看出，WCLC19公布了DS-1062首次人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)，DS-1062的MTD和RDE為8mg/kg，顯著高于DS-8201的5.4mg/kg。但在WCLC20中，考慮到8mg/kg的間質(zhì)性肺炎的不良反應(yīng)，最終MTD確定為6mg/kg。從試驗(yàn)數(shù)據(jù)上，6mg/kg治療晚期NSCLC的ORR達(dá)21%，DCR達(dá)67%，PFS為8.2個(gè)月。數(shù)據(jù)十分亮眼。
從Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)分析，DS-1062有望成為晚期NSCLC的新療法，目前，DS-1062對(duì)比多西他賽的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的三期臨床已經(jīng)開(kāi)展。
4、云頂新耀、君實(shí)生物、科倫藥業(yè)發(fā)力
國(guó)內(nèi)針對(duì)Trop-2 ADC的藥物研發(fā)亦風(fēng)起云涌，三款藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，包括云頂新耀的IMMU-132、科倫藥業(yè)的SKB-264和君實(shí)生物/多禧生物的JS108。從臨床進(jìn)展上，云頂新耀目前研發(fā)居前。
IMMU-132即Trodelvy，2019年4月，云頂新耀以8.35億美元獲得Trodelvy在大中華區(qū)、韓國(guó)及部分東南亞國(guó)家的獨(dú)家權(quán)益。2020年5月，Trodelvy獲NMPA批準(zhǔn)開(kāi)展針對(duì)mTNBC的Ⅰ期臨床，目前已推進(jìn)至Ⅱ期臨床。
SKB-264為科倫博泰自主研發(fā)的Trop-2 ADC藥物，2020年4月9日，獲得國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)通知書(shū)，目前處于Ⅰ/Ⅱ期臨床，I期主要是確定MTD，Ⅱ期目的是評(píng)估SKB264單藥治療的ORR。
JS108為君實(shí)生物/多禧生物研發(fā)的Trop-2ADC藥物，2020年7月21日，JS108獲NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書(shū)》，用于晚期實(shí)體惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)。2020年11月25日，上海君實(shí)生物的JS108的1期臨床研究已完成首例患者給藥。
除了以上三款處于臨床階段的Trop-2 ADC外，復(fù)旦張江的Trop-2 ADC正申報(bào)臨床，石藥集團(tuán)、豪森藥業(yè)等Trop-2 ADC藥物處于臨床前階段，未來(lái)Trop-2 ADC領(lǐng)域誰(shuí)主浮沉，讓我們拭目以待。
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