記者 |原祎鳴
編輯 |謝欣
NGS，一個(gè)不為普通大眾所熟知，卻已成被學(xué)界專家討論過多年、在腫瘤治療應(yīng)用越來越廣泛的詞匯。
但隨著NGS在腫瘤治療中的普及度越來越高，隨之而來的爭議也越來越廣，NGS到底有什么作用，它能給腫瘤治療帶來什么希望？
NGS（Next-Generation Sequencing）即為高通量測序技術(shù)或“下一代”測序技術(shù)，它誕生于2000年，能夠在所需樣本量和檢測周期不增加的情況下同時(shí)對幾十萬到幾百萬條DNA進(jìn)行測序，從而實(shí)現(xiàn)對多基因、全外顯子以及全基因組進(jìn)行多種變異類型檢測。
人類迄今為止發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)腫瘤均是由于基因突變而引起，如果想要針對某種基因突變引發(fā)的腫瘤進(jìn)行靶向藥精準(zhǔn)治療，首先就應(yīng)當(dāng)弄清楚具體的基因突變類型。
相比較此前的PCR技術(shù)（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù))和Sanger測序技術(shù)（雙脫氧鏈終止法）只能測定單個(gè)或少數(shù)基因突變，NGS技術(shù)最大的升級在于，它可以同時(shí)覆蓋數(shù)百上千個(gè)基因和百萬以上突變位點(diǎn)，為靶向治療、免疫治療提供更全面的參考信息。
一位基因科技行業(yè)從業(yè)者張全（化名）告訴界面新聞記者，NGS有著通量高、靈敏度高的特點(diǎn)，現(xiàn)已成為臨床中腫瘤靶向治療、免疫治療應(yīng)用前的檢查技術(shù)手段之一。在腫瘤基因診斷領(lǐng)域，NGS使得與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因被大量“破譯”。其也使腫瘤診療方式從傳統(tǒng)的組織病理診斷加速轉(zhuǎn)變?yōu)楦泳珳?zhǔn)的分子病理診斷。
以檢測樣本分類看，目前NGS檢測主要有檢測組織或血液兩種方式，其中血液檢測的方式屬于液體活檢，具備無創(chuàng)、取樣方便等特點(diǎn)。
不過，NGS技術(shù)也有其局限性。
2016年，美國冷泉港實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合加州大學(xué)戴維斯分校的研究人員在國際著名評論型綜述雜志《Nature Reviews Genetics》上分析道，NGS在序列拼接過程中，錯(cuò)誤率在0.1-15%范圍內(nèi)，因此其結(jié)果可能產(chǎn)生的假陽性或者假陰性，這個(gè)特點(diǎn)也限制了該技術(shù)的進(jìn)一步應(yīng)用。
藥物研發(fā)工作者Klaith對界面新聞記者表示，NGS檢測并不能保證所檢測出的基因突變就是腫瘤的驅(qū)動基因（即導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的基因突變）。因?yàn)椴煌幕蛑g可能存在促進(jìn)或抑制關(guān)系，在目前癌癥基礎(chǔ)科研領(lǐng)域有限的了解下，不一定能夠完全知曉其他基因?qū)z測出的突變的影響，哪些基因?qū)δ男┌┌Y的發(fā)生和抑制有關(guān)系，還有著大量的關(guān)系和信號通路尚未被發(fā)現(xiàn)的，可能會存在“某些少量的突變會被促進(jìn)，一些大量突變實(shí)際上被抑制”。
“NGS雖然可以檢測出來一部分突變的基因片段，但是并不能測出是不是還有其它基因可以抑制這種基因突變。”Klaith如是解釋。這樣的檢測不全面造成的結(jié)果還可能造成另一種情況，即如果醫(yī)生為患者體內(nèi)的某一種基因突變用藥，而患者的整體有不同基因突變混合，則可能會產(chǎn)生耐藥性。
此外，從科學(xué)性上看，即使NGS測出基因?qū)用娴膯栴}，但這個(gè)問題是否會從基因?qū)用孓D(zhuǎn)錄到mRNA（信使核糖核酸）以及蛋白質(zhì)層面也不是完全確定的。目前，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了十種伴隨診斷檢測產(chǎn)品，即能夠提供有關(guān)患者針對特定治療藥物的治療反應(yīng)的信息。除了這些產(chǎn)品所針對的基因突變位點(diǎn)以外，NGS測出的基因突變最終是否反映到蛋白質(zhì)上都沒有結(jié)論。所以業(yè)內(nèi)還存在一種爭論，即僅測量基因而非mRNA是否足夠全面。
即使真正反應(yīng)到了蛋白質(zhì)層面，但如果沒有合適的針對該基因突變的靶向藥，便意味著即使正確判斷了基因突變的位點(diǎn)，但也并無太大意義。而更應(yīng)當(dāng)指出的是，作為對健康細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞“無差別殺傷”的化療藥，在使用前不需要、也沒有任何意義為此進(jìn)行NGS檢測篩選。
因此，從科學(xué)性角度看，NGS腫瘤檢測不一定能找到現(xiàn)有治療匹配的突變基因位點(diǎn)；即使找到了，也不是對所有患者都有效，因?yàn)橹委熜Ч€受機(jī)體其他因素（如個(gè)體對藥物的代謝功能）影響；而腫瘤的基因突變類型可能隨時(shí)間改變，但基因測序只能“捕捉”一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的突變類型，一段時(shí)間后可能需要重測。
美國國立健康研究院（NIH）下屬美國國立腫瘤研究院曾把NGS腫瘤檢測概括為“不能幫助所有人”。
此外，由于對NGS檢測報(bào)告還存在人工解讀、翻譯的過程，這也導(dǎo)致NGS檢測最終在臨床應(yīng)用上準(zhǔn)確度往往大打折扣，同樣一份NGS檢測報(bào)告交給不同的醫(yī)生后，給出的診療方案也可能各不相同。
打個(gè)比方，NGS檢測顯示了某一節(jié)基因片段有百分之三十的突變，有醫(yī)生可能認(rèn)為百分之三十的突變不足以算為突變，得達(dá)到百分之八十以上；另有一些醫(yī)生可能會由于曾經(jīng)接觸過類似基因有百分之三十突變的患者，按照先例給這位患者開了相關(guān)的藥物。在這樣的情況下，醫(yī)生實(shí)際上并不能確保在做NGS檢測后給出的診療方案一定是準(zhǔn)確無誤的。
雖然NGS檢測價(jià)格相比上一代基因測序已經(jīng)大幅下降至之前的五萬分之一左右，但相比其它現(xiàn)有檢測手段，其價(jià)格仍然較高。張全告訴界面新聞記者，目前國內(nèi)NGS測序的價(jià)格為低于兩千元至兩三萬不等。價(jià)格的差別是由于不同的患者情況不同，所需做的檢測基因數(shù)量不同，數(shù)量越大，價(jià)格越高。
但其實(shí)，價(jià)格并非阻礙，NGS市場之所以存在“銷售直接拿著POS機(jī)讓患者刷卡”的現(xiàn)象，是由于目前除廣東省、山東省和北京市等少部分試點(diǎn)省市外，NGS檢測尚未納入醫(yī)療服務(wù)收費(fèi)目錄。
這也就意味著，即使患者想做NGS檢測，也只能去找醫(yī)生推薦的魚龍混雜的院外檢測機(jī)構(gòu)，而直接在院外檢測也讓這一項(xiàng)目的“帶金”更加方便。而一旦遇上了造假的檢測公司，患者的后續(xù)維權(quán)也會十分困難。“畢竟很可能用來證明患者做過NGS測序的憑證只有一張交易憑條，連發(fā)票都沒有”，Klaith說到。
“商業(yè)化本身是沒有問題的，問題出在了監(jiān)管。”Klaith卻對界面新聞記者表達(dá)了對NGS商業(yè)化的擔(dān)憂。與藥品需要經(jīng)過國家藥監(jiān)局的嚴(yán)格審批不同，絕大多數(shù)基因測序公司資質(zhì)成疑，使用何種設(shè)備、探針、檢測深度如何、檢測什么位點(diǎn)、如何解讀等方面都無嚴(yán)格監(jiān)管，Klaith表示。他認(rèn)為，目前業(yè)內(nèi)真正可信的腫瘤NGS檢測公司不超過五家，但由于入行門檻低，幾乎誰都可以以“帶金銷售”的方式來操作。
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