越來越多的研究開始關(guān)注抗氧化應(yīng)激對(duì)于肝纖維化的作用，其中天然產(chǎn)物因具有良好的抗氧化作用以及較低的副作用而顯示出了治療肝纖維化的潛力。下篇我們繼續(xù)來介紹抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物。

       【上篇回顧】

       生物堿類化合物

       苦參堿是從苦參根中提取分離的一種生物堿，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒以及抗肝纖維化的作用。苦參堿能夠顯著降低肝纖維化模型大鼠血清中透明質(zhì)酸水平和羥脯氨酸的含量，改善大鼠肝纖維化水平。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能恢復(fù)非酒精性脂肪肝模型大鼠體內(nèi)丙二醛的水平，降低谷胱甘肽的含量，促進(jìn)Nrf2 向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，抑制NF-κB通路的激活，從而阻止肝纖維化的發(fā)展。苦參堿聯(lián)合扁桃苷灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，發(fā)現(xiàn)其能夠下調(diào)大鼠體內(nèi)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性，從而改善肝纖維化。

       小檗堿是一種存在于多種藥用植物中的天然生物堿。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿（50 mg/kg）灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的模型小鼠6 周后，能夠降低大鼠血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶活性，增強(qiáng)肝組織中抗氧化酶活性，從而改善肝纖維化。杏黃罌 粟 堿是一種從蓮藕科植物中提取的活性化合物。

        杏黃罌 粟 堿可以降低肝纖維化大鼠血漿中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平、肝組織中α-平滑肌表達(dá)。杏黃罌 粟 堿還能通過降低TGF-β1，金屬蛋白酶組織抑制因子1 和一氧化氮合酶mRNA水平，上調(diào)金屬硫蛋白基因的表達(dá)，改善肝纖維化。

        甜菜堿是從甜菜中提取的一種生物堿。甜菜堿灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠14 周后，能夠降低大鼠體內(nèi)三酰甘油、α-SMA、TGF-β1 的蛋白水平以及金屬蛋白酶2、金屬蛋白酶組織抑制因子1 以及金屬蛋白酶組織抑制因子2 的mRNA水平。另外，甜菜堿還能通過抑制肝纖維化模型大鼠中NF-κB的信號(hào)通路，減輕大鼠肝纖維化水平。

       多酚類化合物

       姜黃素是從姜黃中分離提取的一種多酚化合物。肝纖維化模型大鼠灌胃給予姜黃素后，發(fā)現(xiàn)其能夠減少大鼠體內(nèi)ROS含量，降低丙二醛、TGF-β1及肝星狀細(xì)胞的活性，從而改善肝纖維化。

       白藜蘆醇是從虎杖中分離的一種多酚類化合物，具有抗衰老、抗癌、抗炎以及抗氧化的作用。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇（10 mg/kg）灌胃給予肝纖維化模型大鼠7 d 后，能通過降低丙二醛水平以及增強(qiáng)肝組織中抗氧化酶的活性來改善大鼠的肝纖維化。另有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇注射給予甲胺誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，能夠顯著降低損傷標(biāo)志物的水平（丙二醛、超氧化物歧化酶以及膜結(jié)合酶），以改善肝纖維化。

       迷迭香酸為一種天然多酚，存在于多種植物當(dāng)中，尤其是烏毛蕨科和唇形科植物。迷迭香酸灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，能減少3-硝基酪氨酸和衡量脂質(zhì)氧化水平的標(biāo)志物硫代巴 比 妥酸反應(yīng)產(chǎn)物（TBARS）的形成，增強(qiáng)超氧化物歧化酶的活性，降低大鼠體內(nèi)的ROS水平，從而改善肝纖維化。

       其他化合物

       紅景天苷是從紅景天中提取的化合物。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，大鼠體內(nèi)脂質(zhì)積累減少，抗氧化酶活性增強(qiáng)，從而阻止肝自由基的產(chǎn)生，改善肝纖維化。

       大黃素是從大黃中提取的化合物，具有抗炎、抗氧化以及抗菌的活性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大黃素灌胃給予肝損傷模型大鼠后，其能降低大鼠體內(nèi)ROS、一氧化氮、丙二醛水平，并增加谷胱甘肽的含量，從而改善肝纖維化。此外，大黃素灌胃給予四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠后，大鼠體內(nèi)TGF-β1 的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Smad 家族mRNA和蛋白表達(dá)降低，進(jìn)而降低肝內(nèi)TGF-β1通路的表達(dá)，從而改善肝纖維化。

       蛇床子素是從蛇床子果實(shí)中提取的化合物，具有抗氧化、抗炎等多種活性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，蛇床子素（10 mg/kg）灌胃給予肝纖維化模型大鼠4周后，其能通過降低大鼠血漿中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，改善肝組織結(jié)構(gòu)等從而改善肝纖維化。另外，蛇床子素還能降低肝纖維化相關(guān)基因（Smad家族）的表達(dá)，減弱TGF-β1 誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞的遷移而發(fā)揮抗氧化作用，改善肝纖維化。

       氧化應(yīng)激能破壞核酸、蛋白質(zhì)、脂類以及碳水化合物等生物大分子的結(jié)構(gòu)和功能。在肝細(xì)胞中，活性氧（Reactive oxygen species，ROS）主要由線粒體中的電子傳遞鏈以及在蛋白質(zhì)折疊過程中產(chǎn)生。在體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生后，過量的ROS會(huì)使肝產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷和肝功能障礙。肝損傷后，庫普弗細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及炎癥細(xì)胞均會(huì)分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1），從而激活肝星狀細(xì)胞，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的生成從而導(dǎo)致肝纖維化。肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞具有緊密的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，一方面，損傷的肝細(xì)胞、激活的庫普弗細(xì)胞以及浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞能夠產(chǎn)生過量的ROS、炎性細(xì)胞因子和TGF-β1，從而激活肝星狀細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)和金屬蛋白特異性抑制劑的過量生成；另一方面，激活的肝星狀細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生ROS破壞肝細(xì)胞，激活庫普弗細(xì)胞；除此之外，TGF-β1 還會(huì)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞自身的表達(dá)，從而形成一個(gè)自分泌的回路，從而將肝星狀細(xì)胞再次激活并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的積累。肝細(xì)胞的抗氧化防御體系是由相關(guān)抗氧化酶和相關(guān)細(xì)胞因子共同構(gòu)成，其中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、血紅素氧合酶和過氧化氫酶是主要參與抗氧化防御體系構(gòu)建的酶。相關(guān)信號(hào)通路中的細(xì)胞因子如核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）也參與到肝細(xì)胞抗氧化防御體系中。因此，這些酶以及相關(guān)激活細(xì)胞因子能增強(qiáng)肝細(xì)胞的抗氧化防御體系，從而增加其抗氧化應(yīng)激的能力。

       近年來，氧化應(yīng)激與肝纖維化的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)，基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維的藥物也成為臨床研究的關(guān)鍵。天然產(chǎn)物具有穩(wěn)定的療效和較高的安全性及耐受性。因此，基于抗氧化應(yīng)激改善肝纖維化的天然產(chǎn)物，也逐漸被發(fā)掘和研究。天然產(chǎn)物主要通過增強(qiáng)肝組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性，降低ROS的活性和丙二醛的水平，抑制NF-κB信號(hào)通路等發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，從而改善肝纖維化。不過，目前天然產(chǎn)物基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的研究主要以動(dòng)物模型為主，在后續(xù)研究應(yīng)更多探索其臨床應(yīng)用價(jià)值，為臨床使用天然產(chǎn)物治療肝纖維化提供參考。

       參考資料

       [1]李桂, 董松濤, 董占軍. 基于抗氧化應(yīng)激作用改善肝纖維化的天然產(chǎn)物的研究概況[J]. 中國(guó)藥房, 2019, 30(19).

       [2]肖志勇,王曉臨. 納米顆粒及天然產(chǎn)物治療肝纖維化研究進(jìn)展[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志, 2020, v.8(36):36-37.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證