腫瘤新藥開(kāi)發(fā)是各大制藥公司的主要角逐市場(chǎng)，自身免疫疾病也開(kāi)始成為熱門(mén)領(lǐng)域，而作為目前全球第一大致死疾病，占死亡因素的1/3的心血管疾?。–VD）新藥的開(kāi)發(fā)，卻是腳步放緩，進(jìn)入瓶頸。
5月22日，2021DIA年會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，針對(duì)目前心血管領(lǐng)域藥物研發(fā)的痛點(diǎn)和難點(diǎn)，多位行業(yè)人士分享了自己的觀點(diǎn)。
心血管新藥批準(zhǔn)減少
在過(guò)去的20年里，不少心血管疾病藥物都取得了很大進(jìn)展，在1980年代時(shí)，心血管新藥在FDA批準(zhǔn)的新藥中約占25%，腫瘤僅占10%。CVD藥物中重磅炸 彈藥物也多誕生于這個(gè)時(shí)期，包括成為降膽固醇并防止動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)準(zhǔn)療法的他汀類(lèi)藥物，成就了重磅炸 彈藥物——輝瑞的lipitor、默克的Zocor和阿斯利康的Crestor。
隨著這些藥物專(zhuān)利到期，大量仿藥進(jìn)入市場(chǎng)使得更多的患者得到了更好的治療，在此之上開(kāi)發(fā)新的藥物來(lái)證明額外的收益非常困難。近10年來(lái)，從2012-2020年FDA批準(zhǔn)上市新藥的數(shù)量看，心血管新藥在所有適應(yīng)癥中占比低于10%，遠(yuǎn)低于腫瘤新藥。
想要開(kāi)發(fā)新的藥物來(lái)取代他汀類(lèi)藥物幾乎不切實(shí)際，且不說(shuō)靶點(diǎn)的概念是否能成功，例如膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）曾認(rèn)為飲可以提高HDL水平而認(rèn)為是降脂的理想靶點(diǎn)，但從監(jiān)管當(dāng)局對(duì)CVD藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)容忍度極低，除了需要達(dá)到設(shè)定的療效外，還需要證明能顯著降低心血管事件結(jié)局，羅氏、禮來(lái)、默沙東等公司都先后放棄了這一靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)。
而據(jù)北京大學(xué)第三醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)中心主任李海燕介紹，相較于腫瘤領(lǐng)域臨床試驗(yàn)，早期心血管疾病領(lǐng)域臨床試驗(yàn)數(shù)量較少：
心血管藥物研發(fā)挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存
考慮到成本、難度、試驗(yàn)注冊(cè)要求以及市場(chǎng)上現(xiàn)有藥物的療效，有制藥公司放棄創(chuàng)新曾經(jīng)一度占據(jù)主導(dǎo)地位的藥物種類(lèi)，賽諾菲就是其中一個(gè)，賽諾菲在心血管領(lǐng)域曾是巨無(wú)霸，波立維（硫酸氫氯吡格雷片）、依諾肝素和Praluent等都是重磅炸 彈產(chǎn)品。但在2019年6月20日宣布，賽諾菲放棄心血管業(yè)務(wù)，將重心聚焦至癌癥、免疫學(xué)、罕見(jiàn)病、**領(lǐng)域。
心血管市場(chǎng)是否還值得重點(diǎn)開(kāi)發(fā)成為問(wèn)題。心血管新藥開(kāi)發(fā)面臨的很多挑戰(zhàn)，除了疾病本身病理復(fù)雜之外，監(jiān)管部門(mén)的態(tài)度也有別于目前發(fā)展迅猛的腫瘤治療，難以通過(guò)替代終點(diǎn)證明臨床獲益，安全性要求也很高，難以獲得優(yōu)先審查、加速審評(píng)等資格，使得臨床試驗(yàn)需要花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間和更大的患者人群。對(duì)于患者人群，心血管患者對(duì)于新藥的接受程度也不如腫瘤患者高，治療指南也更為保守。
對(duì)于國(guó)內(nèi)心血管新藥臨床研發(fā)面臨的主要問(wèn)題，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心王水強(qiáng)歸納為以下幾點(diǎn)：
1、國(guó)內(nèi)原研新藥：新藥研發(fā)成本不斷攀升，成功率低，部分企業(yè)未綜合考量并及時(shí)發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中的問(wèn)題，盲目開(kāi)展試驗(yàn)。
2、國(guó)外已上市藥物：（1）缺乏/有限的中國(guó)人群研究數(shù)據(jù)；（2）基于已有數(shù)據(jù)，無(wú)法對(duì)藥物是否具有種族差異進(jìn)行評(píng)價(jià)；（3）無(wú)法對(duì)藥物用于中國(guó)人群的療效、安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)；（4）PK、PK-PD種族差異；（5）中國(guó)參與國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，中國(guó)亞組數(shù)據(jù)與全球總體結(jié)果不一致；（6）療效、安全性有種族差異。
3、國(guó)外原研新藥IND：（1）中國(guó)未參與該類(lèi)藥物的早期臨床研發(fā)；（2）開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)時(shí)，未充分考慮不同區(qū)域的問(wèn)題；（3）在中國(guó)NDA注冊(cè)面臨難題。
對(duì)此，王水強(qiáng)也給出了相應(yīng)建議：
1、國(guó)產(chǎn)原研藥：開(kāi)展臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格遵照ICH指南和其他臨床試驗(yàn)指南等，注重臨床試驗(yàn)方案，確保設(shè)計(jì)質(zhì)量，定量方法可以在方案設(shè)計(jì)和結(jié)果分析中發(fā)揮獨(dú)特作用；臨床研究要確保系統(tǒng)性（包含耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、劑量探索、確證等研究）；對(duì)臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析，就臨床研究中的重大決策、重要科學(xué)問(wèn)題、關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題等及時(shí)與藥審部門(mén)進(jìn)行溝通交流；開(kāi)展確證性臨床試驗(yàn)。
2、國(guó)外原研新藥：計(jì)劃將來(lái)要在中國(guó)注冊(cè)的新藥，鼓勵(lì)中國(guó)參與早期臨床研發(fā)；關(guān)注各階段的臨床研究數(shù)據(jù)，包括PK、PD數(shù)量，劑量探索和確證性臨床試驗(yàn)；在進(jìn)行國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)階段，應(yīng)預(yù)先考慮區(qū)域因素，注意種族差異，并就試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行溝通；力爭(zhēng)新藥的全球同步應(yīng)用，盡快為中國(guó)患者提供有效、安全的藥物。
雖然挑戰(zhàn)不斷，但針對(duì)目前CVD市場(chǎng)的新藥開(kāi)發(fā)，似乎正在進(jìn)入一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，一是通過(guò)從對(duì)心血管事件結(jié)局的臨床試驗(yàn)的結(jié)果中，挖掘現(xiàn)有藥物可能的新增適應(yīng)癥，這就包括SGLT-2抑制劑在心衰的開(kāi)發(fā)。另一種是尋找更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)以更好地定義更小的目標(biāo)患者人群，這樣會(huì)將目前動(dòng)則上萬(wàn)患者的試驗(yàn)規(guī)?？s小，很多公司開(kāi)發(fā)基因療法也加速了對(duì)CVD精準(zhǔn)治療的推動(dòng)。當(dāng)心血管新藥臨床開(kāi)發(fā)不再是“豪賭”，可能也會(huì)吸引更多新藥用于在CVD的開(kāi)發(fā)。
總而言之，目前心血管新藥上市的減慢，是挑戰(zhàn)，也是新的機(jī)遇。
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