在剛剛過去的2020年，伊布替尼作為首 個(gè)獲批上市的BTK抑制劑，全球銷售額已逼近百億美元，位列全球藥品銷售榜單第4名/小分子第2名，且尚未到達(dá)其峰值，是近年來受關(guān)注度極高的品種。那么，除伊布替尼外，當(dāng)前BTK抑制劑家族的上市品種還有哪些？國內(nèi)外在研品種競爭態(tài)勢如何？請(qǐng)看本文。

       首 個(gè)上市的BTK抑制劑--伊布替尼

       伊布替尼，是第一個(gè)上市的布魯頓型酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，通過與BTK活性位點(diǎn)中的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，從而抑制BTK酶的活性。2020年，全球銷售額高達(dá)94.42億美元，直逼百億大關(guān)，位列全球藥品銷售額TOP4，而前3名分別為修美樂（阿達(dá)木單抗）、K藥（帕博麗珠單抗）、來那度胺。

       該品種最早由Pharmacyclics研發(fā)（后被艾伯維收購），2013年11月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，后獲EMA、PMDA批準(zhǔn)上市，2017年獲得中國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市，并由Pharmacyclics在美國上市銷售，由強(qiáng)生在歐洲、日本和中國上市銷售，商品名為Imbruvica®/億珂®，規(guī)格140mg。

       獲批適應(yīng)癥：最初獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為曾接受至少1次既往治療的套細(xì)胞淋巴瘤，后又先后獲批多個(gè)適應(yīng)癥，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、攜帶或不攜帶del 17p缺失突變的小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、巨球蛋白血癥、至少經(jīng)1種抗CD20療法治療且需系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤、既往接受一種或更多種療法失敗的慢性移植物抗宿主病。

       BTK抑制劑的作用機(jī)制

       BTK抑制劑能夠獲得市場的認(rèn)可，自然有其過人之處，而內(nèi)在的作用機(jī)制自然是其成功的重要因素。

       1952年，美國醫(yī)生OgdenBruton發(fā)現(xiàn)并命名Bruton綜合癥；1993年，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)并命名為魯頓酪氨酸激酶（BTK），即前期B淋巴細(xì)胞過渡為后期B細(xì)胞過程中，BTK為細(xì)胞分化和增殖所必需基因，且在B細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病和漿細(xì)胞瘤中均有表達(dá)。

       2006年之后發(fā)現(xiàn)磷酸化激活BTK為B細(xì)胞受體信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分，是靶向治療B細(xì)胞淋巴瘤等疾病的重要位點(diǎn)。BTK通過參與多種信號(hào)通路，與PI3K、G2蛋白雙受體等結(jié)合后發(fā)生激活，通過PLCg2、PKC-βⅠ等下游信號(hào)分子，參與對(duì)血管生成、細(xì)胞增殖和凋亡以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。

       伊布替尼之后，再上市4個(gè)BTK抑制劑

       自伊布替尼獲批上市后，至今已相繼有4個(gè)BTK抑制劑緊隨其后紛紛獲批上市，先后分別為Acerta Pharma公司開發(fā)的Acalabrutinib、百濟(jì)神州的澤布替尼、小野制藥的Tirabrutinib、諾誠建華的奧布替尼。

       阿卡替尼（Acalabrutinib）

       開發(fā)公司為Acerta Pharma（2016年被阿斯利康收購），2017年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Calquence®。獲批適應(yīng)癥：用于治療曾接受過至少一次治療的套細(xì)胞淋巴瘤成人患者和慢性淋巴細(xì)胞白血病的成人患者。規(guī)格，口服膠囊（100 mg）。

       該品種用于治療套細(xì)胞淋巴瘤的獲批主要基于一項(xiàng)公開標(biāo)簽的臨床II期試驗(yàn)；根據(jù)研究者的評(píng)估，接受Calquence治療的患者ORR為81%，完全緩解率為40%，部分緩解率為41%。根據(jù)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)的評(píng)估，接受Calquence治療的患者ORR為80%，CR率和PR率均為40%。

       澤布替尼

       2019年11月獲FDA批準(zhǔn)上市，2020年6月獲NMPA批準(zhǔn)上市，開發(fā)公司為百濟(jì)神州，商品名為百悅澤®。規(guī)格，膠囊（80mg）。2018年7月，BGB-3111獲得FDA快速通道資格用于治療華氏巨球蛋白血癥患者；8月，BGB-3111用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的NDA獲CFDA受理；10月，澤布替尼膠囊用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者潛在療法的NDA獲NMPA受理。2019年1月，澤布替尼獲FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤患者，成為首獲美突破性療法認(rèn)定的中國本土抗癌藥；8月，百濟(jì)神州宣布美國FDA已受理澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的新藥上市申請(qǐng)并授予優(yōu)先審評(píng)資格。

       獲批適應(yīng)癥：用于治療成人套細(xì)胞淋巴瘤和既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者。另，Waldenström巨球蛋白血癥、邊緣性區(qū)淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等適應(yīng)癥的研究也在臨床當(dāng)中。

       Tirabrutinib

       開發(fā)公司為小野制藥，2020年3月獲PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Velexbru®。規(guī)格，薄膜片劑（80 mg）。2014年小野和吉利德簽署協(xié)議，吉利德獲得除日本、韓國、中國以及東南亞等地區(qū)外的開發(fā)與商業(yè)化授權(quán)。

       獲批適應(yīng)癥：用于治療復(fù)發(fā)或難治性的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，以及原發(fā)性巨球蛋白血癥、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤。此外，慢性淋巴細(xì)胞白血病、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、B細(xì)胞淋巴瘤等適應(yīng)癥也在臨床當(dāng)中。

       奧布替尼

       開發(fā)公司為諾誠健華，2020年12月獲NMPA批準(zhǔn)上市，商品名為宜諾凱®。2018年4月，對(duì)復(fù)發(fā)/難治性CLL或者SLL患者的臨床I/II期試驗(yàn)在中國開始；2019年1月，登記一項(xiàng)對(duì)復(fù)發(fā)難治邊緣區(qū)淋巴瘤的II期臨床研究；2019年11，諾誠健華宣布NMPA已受理奧布替尼（ICP-022）用于治療復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者的新藥NDA。2020年3月，該藥治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。

       獲批適應(yīng)癥：1）既往至少接受過一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤患者；2）既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者。另，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等適應(yīng)癥也在臨床當(dāng)中。

       國外在研臨床品種

       除上述已上市品種外，國外制藥公司還有很多品種處于臨床當(dāng)中，主要開發(fā)信息如下：

       Merck Serono開發(fā)的Evobrutinib，當(dāng)前正在進(jìn)行治療多發(fā)性硬化癥的臨床III期試驗(yàn)&系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床II期試驗(yàn)&自身免疫疾病的臨床I期試驗(yàn)。

       Principia Biopharma當(dāng)前已開發(fā)多款BTK抑制劑，如PRN-2246（臨床III期，多發(fā)性硬化癥）、Rilzabrutinib（臨床III期，尋常型天皰瘡）。

       基因泰克開發(fā)的Fenebrutinib，當(dāng)前處于臨床II期，適應(yīng)癥包括自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，蕁麻疹和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

       百時(shí)美施貴寶開發(fā)的BMS-986142，當(dāng)前處于臨床II期，適應(yīng)癥主要包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征。

       Loxo Oncology開發(fā)的LOXO-305，當(dāng)前處于臨床I/II期，適應(yīng)癥集中在慢性淋巴細(xì)胞白血病，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，Waldenström的巨球蛋白血癥，套細(xì)胞淋巴瘤，邊緣區(qū)淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤，等。

       國內(nèi)在研臨床品種

       對(duì)于這么火熱的靶點(diǎn)，國內(nèi)創(chuàng)新藥公司自然不會(huì)錯(cuò)過，除已上市品種外，主要開發(fā)信息如下：

       處于臨床II期的品種主要有恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的SHR1459，適應(yīng)癥擬用于治療復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞惡性腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血??；北京賽林泰開發(fā)的CT-1530，擬用于治療B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤和Waldenström巨球蛋白血癥。

       而處于臨床I期的品種還有東莞市真興貝特開發(fā)的ZXBT-1158、杭州艾森醫(yī)藥的AC-0058TA、浙江導(dǎo)明醫(yī)藥開發(fā)的DTRMWXHS-12、人福醫(yī)藥的WXFL10230486、杏聯(lián)藥業(yè)的SN-1011、重慶復(fù)創(chuàng)的FCN-647、成都倍特的BT-1053、蘇州信諾維的XNW1011等等。 

       參考文獻(xiàn)：

       1.Cancer Treatment Reviews Cancer Treatment Reviews. doi.org/10.1016/j.ctrv.2017.06.001

       2.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/205552s028,210563s003lbl.pdf

       3.Positive Late-Breaking Phase II Data Evaluating Investigational Oral Therapy, Evobrutinib in RMS, Merck KGaA, 2018/10/12.

       4.藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)

伊布替尼作為首 個(gè)獲批上市的BTK抑制劑，全球銷售額已逼近百億美元，除伊布替尼外，當(dāng)前BTK抑制劑家族的上市品種還有哪些？國內(nèi)外在研品種競爭態(tài)勢如何？歡迎留言評(píng)論~

       責(zé)任編輯：聽白