在第60屆（2021年春季）全國(guó)制藥機(jī)械博覽會(huì)暨中國(guó)國(guó)際制藥機(jī)械博覽會(huì)上，全球領(lǐng) 先的工藝流程解決方案提供者默克公司與我國(guó)血液制品龍頭企業(yè)——山東泰邦生物制品有限公司（下稱：泰邦生物）簽署合作備忘錄。

       據(jù)默克生命科學(xué)工藝解決方案技術(shù)與服務(wù)方案總監(jiān)王斌先生介紹，此次簽約是基于雙方長(zhǎng)達(dá)十余年友好合作的再次延續(xù)，主要領(lǐng)域?yàn)檠褐破返墓に囬_發(fā)方面，此外，雙方還將繼續(xù)探討未來(lái)在品牌、渠道、法規(guī)等多方面的合作可能性，共同推動(dòng)中國(guó)血液制品事業(yè)的發(fā)展。

       值得關(guān)注的是，除加持泰邦生物血制品的生產(chǎn)工藝解決方案以外，在進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的幾十年時(shí)間里，默克在中國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展上正在扮演著越來(lái)越重要的角色。

       01 攜手泰邦，攻克血制品工藝開發(fā)與放大難關(guān)

       眾所周知，生物醫(yī)藥行業(yè)壁壘重重，血液制品行業(yè)更是壁壘林立，準(zhǔn)入起點(diǎn)高、技術(shù)要求高、資金投入高、資源少和國(guó)家監(jiān)管嚴(yán)等特點(diǎn)，采用創(chuàng)新工藝，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，提高核心競(jìng)爭(zhēng)力是企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)。

       “每一年都是轉(zhuǎn)折年，每一天都是轉(zhuǎn)折點(diǎn)”，泰邦生物集團(tuán)有限公司研發(fā)總監(jiān)兼研發(fā)中心主任菅長(zhǎng)永先生表示，特別近一兩年來(lái)，因?yàn)樾鹿谝咔榈脑?，血制品需求提高，整個(gè)行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)進(jìn)入到了一個(gè)新階段。

       對(duì)此，菅長(zhǎng)永認(rèn)為，擴(kuò)大血制品生產(chǎn)規(guī)模和升級(jí)品種結(jié)構(gòu)，已經(jīng)成為直接決定血液制品企業(yè)未來(lái)前景和命運(yùn)的關(guān)鍵。

       “然而，由于血液制品原材料稀缺以及生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)控制等問(wèn)題，在產(chǎn)能擴(kuò)大的過(guò)程中，傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)弊病暴露無(wú)遺，因?yàn)檫@不是一個(gè)可以簡(jiǎn)易復(fù)制放大的生產(chǎn)工藝，需要更精確、更科學(xué)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。”

       菅長(zhǎng)永表示，泰邦生物選擇與默克深化合作，首先是基于雙方長(zhǎng)年合作的信任，默克與泰邦生物的技術(shù)合作可以追溯到2011年，始于IVIG（丙球）下游層析純化工藝的開發(fā)，近10年的團(tuán)隊(duì)磨合已經(jīng)讓雙方成為非常默契的戰(zhàn)略合作伙伴。

       二是基于默克放眼全球的視野，以及其深耕中國(guó)的技術(shù)、人才優(yōu)勢(shì)。菅長(zhǎng)永談到：“任何一個(gè)企業(yè)的生產(chǎn)工藝都是一項(xiàng)成本巨大的投資，我們不能輕易試錯(cuò)，選擇有先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)的上游服務(wù)商，是一份保障，可以讓我們少走很多彎路。”

       據(jù)悉，此次默克將利用在血制品下游的分離純化技術(shù)能力和工藝模型分析能力，助力泰邦生物開發(fā)新一代血制品生產(chǎn)工藝。

       對(duì)此，默克王斌進(jìn)一步闡述到：“傳統(tǒng)的血漿純化基于低溫醇沉工藝，已經(jīng)擁有數(shù)十年的歷史。新一代的血制品工藝致力于提高收率的同時(shí)要保證產(chǎn)品的高質(zhì)量和安全性，包括病毒安全，低雜質(zhì)殘留等。默克的工藝開發(fā)技術(shù)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念，并引入強(qiáng)化工藝，力求在滿足制藥企業(yè)質(zhì)量的前提下，提高工藝的靈活性并降低成本，提升企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。”

       此外，雙方都對(duì)未來(lái)的合作表示出了非常大的期待，王斌表示作為全球領(lǐng) 先的工藝流程解決方案商，默克對(duì)于泰邦生物今后在法規(guī)等其它流程方面的合作，始終保持開放態(tài)度。

       菅長(zhǎng)永表示，默克作為一個(gè)具有國(guó)際視野的制藥企業(yè)上游供應(yīng)商，希望未來(lái)能夠不斷為泰邦生物甄選并帶來(lái)全球市場(chǎng)上更多、更先進(jìn)的技術(shù)以及服務(wù)選擇。同時(shí)，他期待未來(lái)默克可以有更多定制化、個(gè)性化的靈活服務(wù)落地中國(guó)市場(chǎng)。

       02 深耕中國(guó)：創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)解決難題

       不僅僅是血液制品領(lǐng)域，縱觀我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷程，大部分藥企一開始往往都以銷售為王，為了搶占市場(chǎng)先機(jī)，不惜成本以最快的速度進(jìn)入市場(chǎng)，從而忽略了生產(chǎn)工藝創(chuàng)新性及生產(chǎn)成本的重要性。

       近年來(lái)一系列醫(yī)改政策出臺(tái)，如新版《藥品管理法》、《**管理法》、仿制藥一致性評(píng)價(jià)、“4+7” 帶量采購(gòu)、生物制品相關(guān)臨床前研究指導(dǎo)原則，以及我國(guó)加入ICH后等政策環(huán)境變革，都對(duì)整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)格局和產(chǎn)業(yè)生態(tài)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響，讓我國(guó)藥企不得不回到源頭面對(duì)“質(zhì)量”以及“成本”問(wèn)題。

       也由此，在政策引導(dǎo)、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的趨勢(shì)下，企業(yè)對(duì)藥品“質(zhì)量”以及“成本”的關(guān)注重點(diǎn)逐漸前移，采用創(chuàng)新工藝，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本開始成為企業(yè)在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中立足的根本，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念也進(jìn)一步深入人心。

       “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）

       是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概括（Target Product Quality Profile，TPQP）為研發(fā)的起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性（Critical Material Attribute，CMA）的基礎(chǔ)上，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)（Design of Experiments，DOE），理解產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attribute，CQA），確立關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工藝條件、環(huán)境等多個(gè)影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能的且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間（Design Space），并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系（Product Quality System，PQS），整個(gè)過(guò)程強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)的認(rèn)識(shí)。QbD包括上市前的產(chǎn)品設(shè)計(jì)和工藝設(shè)計(jì)，以及上市后的工藝實(shí)施。

       在王斌看來(lái)，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念就是工藝開發(fā)需要以終為始來(lái)考慮，所謂的終就是產(chǎn)品本身。他認(rèn)為：“隨著中國(guó)生物制藥行業(yè)的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，實(shí)驗(yàn)室的研發(fā)成果如何最后能夠成功的放大到商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，工藝放大所面臨的挑戰(zhàn)是很多參數(shù)的放大往往不是線性的，是當(dāng)下富有挑戰(zhàn)的話題。”

       “制藥行業(yè)是監(jiān)管和法規(guī)要求極高的行業(yè)，制藥行業(yè)歷來(lái)也是非常保守的行業(yè)，對(duì)新的技術(shù)和工藝接受比較慢，而且生產(chǎn)工藝一旦申報(bào)定型，即使后來(lái)開發(fā)的新工藝有明顯的優(yōu)勢(shì)，廠家在采用新工藝替代老工藝方面也是非常困難的，一方面因?yàn)樾鹿に嚨尿?yàn)證成本高，風(fēng)險(xiǎn)大，另一方面新工藝往往需要重新投入新的設(shè)備。特別是工藝開發(fā)與生產(chǎn)往往是由不同的團(tuán)隊(duì)來(lái)負(fù)責(zé)，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)考慮問(wèn)題的著眼點(diǎn)往往有很大不同。因此， 工藝放大所面臨的挑戰(zhàn)是很多參數(shù)的放大往往不是線性的，如何建立穩(wěn)定的放大模型非常重要。”

       王斌介紹，針對(duì)這樣的需求，默克在上海浦東張江開設(shè)了M Lab™協(xié)作中心，從多方面為中國(guó)市場(chǎng)提供更領(lǐng) 先的工藝流程解決方案——

       從產(chǎn)業(yè)化來(lái)講：該中心提供專為中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域打造的定制解決方案，以幫助中國(guó)藥企推進(jìn)藥物開發(fā)。目前，該中心包括中試和工藝開發(fā)實(shí)驗(yàn)室等14個(gè)實(shí)驗(yàn)室，生物科技企業(yè)、制藥和生物制藥制造商等可以在這里探索想法，學(xué)習(xí)創(chuàng)新技術(shù)，并與默克的科學(xué)家和工程師并肩工作，解決關(guān)鍵的工藝開發(fā)和生產(chǎn)挑戰(zhàn)?？蛻艨梢詤⑴c產(chǎn)品演示、動(dòng)手培訓(xùn)、正式的生物工藝教育課程和實(shí)驗(yàn)，并運(yùn)用最 佳實(shí)踐和創(chuàng)新方法來(lái)開發(fā)、優(yōu)化和擴(kuò)大工藝以及簡(jiǎn)化全球技術(shù)轉(zhuǎn)讓等。

       從數(shù)字化來(lái)講：該中心擁有默克Bio4C™數(shù)字化平臺(tái)。Bio4C™平臺(tái)是默克BioContinuum™連續(xù)流工藝平臺(tái)自動(dòng)化與分析平臺(tái)的一部分，由獨(dú)立的，無(wú)縫兼容的軟件產(chǎn)品組成。直觀的界面和易于訪問(wèn)的功能使廣泛的用戶群可以與跨境的全球團(tuán)隊(duì)進(jìn)行協(xié)同操作，諸如及時(shí)的控制，監(jiān)視和分析設(shè)備，過(guò)程，結(jié)果和數(shù)據(jù)。基于4C（Control, Connect, Collect, Collaborate)的核心，Bio4C™平臺(tái)提供了一個(gè)融合的，開放的數(shù)字環(huán)境以適應(yīng)不同的生產(chǎn)，工藝和法規(guī)需求。它提供了完全的透明度和智能化，以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)為核心來(lái)管理整個(gè)工藝和工廠。

       從法規(guī)來(lái)講：在進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)多年，默克一直關(guān)注政策法規(guī)所帶來(lái)的影響，并積極參與制藥行業(yè)相關(guān)指南的撰寫，包括《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》，《治療用生物制品病毒污染風(fēng)險(xiǎn)控制要點(diǎn)》，《國(guó)外制藥一次性使用系統(tǒng)應(yīng)用技術(shù)文件匯編》等等。如今，默克在中國(guó)已經(jīng)建立起強(qiáng)大的質(zhì)量與法規(guī)支持團(tuán)隊(duì)，幫助我國(guó)生物制藥企業(yè)針對(duì)藥品全生命周期的相關(guān)質(zhì)量法規(guī)咨詢服務(wù)，以符合國(guó)內(nèi)日趨嚴(yán)格的法規(guī)監(jiān)管要求及國(guó)際化行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

       03 放眼未來(lái)：連續(xù)流工藝加速生物制藥4.0時(shí)代變革

       “好奇心驅(qū)使著我們不斷創(chuàng)新，讓我們不斷探索未來(lái)重大科技問(wèn)題的解決方案”，王斌強(qiáng)調(diào)，創(chuàng)新是默克血液里最重要的“基因”。

       對(duì)于未來(lái)最看好的新工藝，王斌給出的答案是：連續(xù)流工藝。

       在他看來(lái)，傳統(tǒng)生物藥生產(chǎn)采用的是批次生產(chǎn)流程，需要經(jīng)歷一系列間隔的生產(chǎn)步驟。整個(gè)流程中的每個(gè)間隔環(huán)節(jié)都會(huì)帶來(lái)生產(chǎn)效率的降低和延遲，并增加產(chǎn)品缺陷和操作失誤的概率。

       而連續(xù)流工藝是一種新興技術(shù)，雖然還面臨著許多挑戰(zhàn)，但連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)越性已經(jīng)顯而易見——不僅能夠提高生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)健性和可靠性、降低生產(chǎn)和固定資產(chǎn)支出，還能縮減工廠建造時(shí)間、降低生產(chǎn)中產(chǎn)品更換所需時(shí)間。

       據(jù)悉，將連續(xù)流工藝與互聯(lián)網(wǎng)軟件、自動(dòng)化以及分析技術(shù)相結(jié)合，以數(shù)字方式連結(jié)所有的系統(tǒng)和設(shè)備，從而實(shí)現(xiàn)一種完全端對(duì)端的生物工藝，正在掀起一場(chǎng)生物制藥4.0工藝革命，而這也正是目前默克現(xiàn)有的BioContinuum™平臺(tái)重點(diǎn)關(guān)注和積極探索的方向。