美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）被譽(yù)為國(guó)際腫瘤學(xué)“奧斯卡盛典”，今年由于疫情的影響采取虛擬會(huì)議的形式，于2021年6月4日至8日舉行。每年入選Oral Abstract Session的研究都格外受到業(yè)界關(guān)注。據(jù)悉，今年中國(guó)學(xué)者共有16項(xiàng)研究入選Oral Abstract Session，其中5項(xiàng)為恒瑞醫(yī)藥原研抗腫瘤藥，涉及鼻咽癌、食管癌、乳腺癌和其他實(shí)體瘤，恒瑞醫(yī)藥原研力量再次在世界舞臺(tái)大放異彩。下面筆者將帶大家了解一下榮登本次ASCO ORAL，恒瑞醫(yī)藥乳腺癌重磅藥物達(dá)匹西利（CDK4/6抑制劑）的DAWNA-1三期研究。
（ASCO官網(wǎng)）
DAWNA-1（NCT03927456）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的三期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)達(dá)匹西利聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的HR陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期或晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效與安全性。該研究已達(dá)到其主要研究終點(diǎn)，結(jié)果顯示達(dá)匹西利聯(lián)合氟維司群較安慰劑聯(lián)合氟維司群顯著改善了中位PFS，且安全性可控。該研究結(jié)果支持達(dá)匹西利聯(lián)合氟維司群作為既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的HR+/HER2-ABC的治療新選擇。
（DAWNA-1研究設(shè)計(jì)-ASCO）
該研究按照2：1的樣本量比例，隨機(jī)分配至試驗(yàn)組（達(dá)匹西利聯(lián)合氟維司群，Dalp-FULV組）和對(duì)照組（安慰劑聯(lián)合氟維司群，PBO-FULV組）。達(dá)匹西利劑量為150mg，每日一次，連續(xù)口服21天，之后停藥7天（3/1給藥方案），28天為一個(gè)治療周期；氟維司群劑量為500mg，肌肉注射，第一周期于第1天和第15天給藥，此后每治療周期給藥一次。主要終點(diǎn)指標(biāo)為研究者評(píng)估的PFS，每?jī)蓚€(gè)治療周期進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)。本次ASCO會(huì)議報(bào)道來(lái)自該研究中期分析結(jié)果，至2020年11月15日數(shù)據(jù)截止時(shí)間，共收集到162（71.4%）例事件數(shù)?？紤]到新型冠狀病毒肺炎疫情的影響，該研究樣本量由原計(jì)劃288例擴(kuò)大至357例，相應(yīng)優(yōu)效性邊界為單邊P=0.0080（采用Lan-DeMets α消耗函數(shù)的O'Brien-Fleming界值）。
（主要研究終點(diǎn)PFS-ASCO）
研究實(shí)際共入組361例受試者，Dalp-FULV組241例，PBO-FULV組120例，中位隨訪時(shí)間為10.5個(gè)月。Dalp-FULV組相較PBO-FULV組顯著改善了研究者評(píng)估的mPFS（15.7 vs 7.2 個(gè)月；HR，0.42 [95%CI：0.31～0.58]；P＜0.0001）；經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的PFS與研究者評(píng)估的結(jié)果一致。同時(shí)Dalp-FULV組延長(zhǎng)了至后續(xù)化療的時(shí)間（TFSCT，未達(dá)到vs 14.2個(gè)月，HR, 0.47 [95% CI 0.32-0.69]; P < 0.0001），對(duì)改善患者生活質(zhì)量具有顯著臨床意義。OS數(shù)據(jù)尚不成熟。Dalp-FULV組與PBO-FULV組ORR分別為27% vs 20%(P=0.0727)，CBR分別為 61.0% vs 45.8% (P=0.0033)。
安全性方面，Dalp-FULV組與PBO-FULV組最常見(jiàn)的3或4級(jí)AE發(fā)生率分別為88.3% 和11.7%，Dalp-FULV組明顯高于PBO-FULV組；Dalp-FULV組最常見(jiàn)的3或4級(jí)AE是中性粒細(xì)胞減少癥（84.2%；PBO-FULV為 0%）和白細(xì)胞減少癥（62.1%；PBO-FULV為0%）。Dalp-FULV組與PBO-FULV組SAE的發(fā)生率分別為5.8% vs 6.7%，因AE而導(dǎo)致治療終止的比例分別為2.5% vs 3.3%，兩組基本無(wú)差別?？傮w而言，Dalp-FULV組安全性可控。
達(dá)匹西利是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的化學(xué)藥品1類新藥，是一種口服、高效、選擇性的小分子CDK4/6抑制劑。CDK4/6激酶與細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D）位于細(xì)胞增殖信號(hào)通路的下游，CDK4/6激酶通過(guò)與細(xì)胞周期蛋白D1結(jié)合后活性被激活。CDK4/6抑制劑通過(guò)靶向CDK4/6 ATP結(jié)合位點(diǎn)的小分子抑制劑，能抑制CDK4/6與Cyclin D形成復(fù)合物，阻斷ATP結(jié)合，從而切斷上游生長(zhǎng)信號(hào)，進(jìn)而阻滯細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，從而減少雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞增殖。
此次ASCO大會(huì)為達(dá)匹西利三期DAWNA-1研究結(jié)果的首次披露。就在上個(gè)月（5月10日），CDE官網(wǎng)公布達(dá)匹西利已納入優(yōu)先審評(píng)資格；3月被納入突破性治療品種。相信基于DAWNA-1研究顯著療效結(jié)果，達(dá)匹西利有望成為國(guó)內(nèi)企業(yè)最 先上市的CDK4/6抑制劑。除了DAWNA-1研究作為內(nèi)分泌二線治療外，達(dá)匹西利尚有一項(xiàng)聯(lián)合來(lái)曲唑或阿那曲唑內(nèi)分泌一線治療HR+/HER2-ABC三期研究（CTR20190962）已經(jīng)完成入組；同時(shí)還有一項(xiàng)針對(duì)早期HR+/HER2-乳腺癌輔助治療注冊(cè)三期研究正在開(kāi)展（CTR20210652），該研究號(hào)稱國(guó)內(nèi)入組數(shù)量（4350例）最大的研究。由此可見(jiàn)恒瑞對(duì)該產(chǎn)品的重視，達(dá)匹西利一旦上市也有望成為恒瑞乳腺癌領(lǐng)域繼吡咯替尼外另一明星產(chǎn)品。
目前國(guó)內(nèi)已有兩款CDK4/6抑制劑獲批上市，包括輝瑞公司的哌柏西利（Palbociclib）和禮來(lái)公司的阿貝西利（Abemaciclib）。哌柏西利于2015年2月在美國(guó)獲批上市，作為全球首 個(gè)獲批上市的CDK4/6抑制劑，目前已在全球90多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于HR+/HER2-乳腺癌的一線、二線治療，并于2018年7月獲得NMPA批準(zhǔn)上市，目前尚未進(jìn)入醫(yī)保。根據(jù)輝瑞公司財(cái)報(bào)顯示，哌柏西利2020年銷售額達(dá)53.92億，占據(jù)CDK4/6抑制劑大部分市場(chǎng)。阿貝西利于2017年9月在美國(guó)獲批上市，并于2020年12月獲NMPA批準(zhǔn)上市，2020年銷售額達(dá)9.13億美元。根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2020年全球癌癥CDK4/6抑制劑市場(chǎng)規(guī)模為69億美元，預(yù)計(jì)到 2029 年將達(dá)到161億美元，預(yù)計(jì)復(fù)合年增長(zhǎng)率為10.4%。CDK4/6抑制劑如此巨大的市場(chǎng)潛力也吸引國(guó)內(nèi)眾多藥企紛紛布局，除了恒瑞醫(yī)藥的達(dá)匹西利即將獲批上市，尚有十余款處于研發(fā)階段。相信隨著國(guó)產(chǎn)CDK4/6抑制劑的上市，將會(huì)給國(guó)內(nèi)乳腺癌患者帶來(lái)更多的治療選擇和更高的藥物可及性。
引文
1. https://www.asco.org
2. http://www.cde.org.cn
3. http://www.chinadrugtrials.org.cn
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