6月7日，樂(lè)普生物全資子公司上海美雅珂提交的靶向組織因子（tissue factor，TF）的抗體偶聯(lián)藥物MRG004A的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲得CDE承辦受理。MRG004A是全球?yàn)閿?shù)不多的進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段的TF ADC藥物，其在美國(guó)的IND申請(qǐng)于今年2月已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，正在開(kāi)展針對(duì)TF陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的I期研究，如今也是國(guó)內(nèi)第 一個(gè)申報(bào)臨床的TF ADC藥物。
組織因子是一個(gè)參與凝血的跨膜蛋白，但是在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)TF的異常高表達(dá)。TF的異常表達(dá)通常與腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、腫瘤轉(zhuǎn)移和臨床治療預(yù)后差相關(guān)，因此被認(rèn)為是一個(gè)有吸引力的癌癥治療靶點(diǎn)，有望滿足多種實(shí)體瘤的未滿足臨床需求。
一系列論文報(bào)道的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，TF在多種實(shí)體瘤中存在陽(yáng)性表達(dá)，比如宮頸癌陽(yáng)性率100%，非小細(xì)胞肺癌為34%~88%，子宮內(nèi)膜癌為14%~100%，前列腺癌47%~75%，卵巢癌75%~100%，食管癌43%~91%，膀胱癌78%[1]。
全球范圍內(nèi)針對(duì)TF這一靶點(diǎn)的在研新藥項(xiàng)目比較稀少，在研的TF ADC藥物也僅有3款，中國(guó)目前公開(kāi)披露的也只有樂(lè)普生物/美雅珂一家開(kāi)發(fā)靶向TF的ADC藥物。全球目前尚無(wú)任何靶向TF的藥物獲批上市，開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的是Genmab/ Seagen聯(lián)合開(kāi)發(fā)的tisotumab vedotin，同樣也是一款抗體偶聯(lián)藥物。
與tisotumab vedotin采用的通過(guò)鏈間硫醇基團(tuán)的傳統(tǒng)偶聯(lián)技術(shù)不同，MRG004A是樂(lè)普生物/美雅珂基于從Synaffix引進(jìn)的GlycoConnectTM定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)和HydraSpaceTM極性間隔技術(shù)開(kāi)發(fā)的一款創(chuàng)新ADC藥物。
該項(xiàng)技術(shù)對(duì)偶聯(lián)部位具有精準(zhǔn)控制，可以降低藥物在血液循環(huán)中脫落風(fēng)險(xiǎn)和**，具有更寬的治療窗口。
在臨床前研究中，MRG004A已經(jīng)在攜帶Kras G12V突變的胰 腺癌及卵巢癌等多個(gè)動(dòng)物模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，顯示出了較好的臨床應(yīng)用潛力。
進(jìn)度最快的TF ADC藥物Tisotumab vedotin的首 個(gè)適應(yīng)癥是宮頸癌，其在美國(guó)的上市申請(qǐng)于今年4月獲得FDA受理，適用于化療期間或化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者。該申請(qǐng)已經(jīng)獲得了FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格，將在2021/10/10迎來(lái)FDA的審批決定。ESMO2020大會(huì)公布的一項(xiàng)關(guān)鍵II期innovaTV 204研究結(jié)果顯示，tisotumab vedotin作為單藥可為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)宮頸癌患者提供具有臨床意義和持久的客觀緩解，ORR為24%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月。
鑒于MRG004A在臨床前研究中顯示出的良好安全性數(shù)據(jù)和治療潛力，也期待中國(guó)公司研發(fā)的TF ADC藥物能夠在后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)中取得出色的數(shù)據(jù)。
參考資料
[1].Johann S de Bono , Nicole Concin , David S Hong，et al. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):383-393.
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