概述

       1、研究目的

       原料-輔料相互作用研究是制劑開發(fā)前的一個重要階段。原料和輔料之間潛在的物理、化學以及生物相互作用會影響制劑在體內(nèi)的吸收以及安全性。

       加快藥物開發(fā)進程和優(yōu)化劑型穩(wěn)定性是藥物研發(fā)的兩大目標。實現(xiàn)這些目標的一個關鍵步驟就是在藥物處方前研究時確定最 佳的處方組成。

       2、原輔料相容性實驗重要性

       （1）可以最大限度地提高劑型的穩(wěn)定性。藥物與輔料之間的物理或化學相互作用會影響藥物的生物利用度和穩(wěn)定性；

       （2）可以幫助我們在確定最終劑型之前了解可能發(fā)生的反應；

       （3）原輔料相容性對于IND申報必不可少。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)強制要求在批準任何新藥之前需要提交原輔料相容性數(shù)據(jù)；

       （4）可以確定最終可用于處方的輔料列表。

       原料-輔料相互作用途徑

       1、物理相互作用

       物理相互作用在劑型中非常常見，也很難檢測到。物理相互作用可能涉及化學變化，也可能不涉及化學變化。物理相互作用包括絡合、吸附、晶型變化等。物理相互作用可能對產(chǎn)品性能有利，也可能有害。

       2、化學相互作用

       原料與輔料、輔料與輔料、輔料雜質與輔料以及原料以及輔料雜質間的相互反應形成不穩(wěn)定的化合物即化學相互作用。通?；瘜W相互作用對制劑都是有害的，因此通常必須避免這種相互作用。原輔料相容性中常見的化學反應如下：

       （1）水解反應

       含有酯類、酰胺類、內(nèi)酯等官能團的藥物易發(fā)生水解反應。這可能是最常見的藥物降解方式，因為絕大部分藥物中存在這樣的基團。

       （2）氧化反應

       氧化降解是僅次于水解的一種分解方式。氧、重金屬離子和光照都能催化氧化反應，導致自由基的形成。自由基與氧氣反應生成過氧基團，過氧基團又與可氧化化合物反應生成額外的自由基，從而進一步推動反應的發(fā)生。醛、醇、酚、生物堿、不飽和脂肪以及油等都容易發(fā)生氧化反應。

       （3）異構化作用

       異構化是指將一種化學物質轉化為它的光學或幾何異構體。異構體可能具有不同的藥理或毒理學性質。例如，左旋腎上腺素(L)的活性是右旋腎上腺素(D)的15-20倍。

       （4）光解反應

       氧化還原、環(huán)變和聚合等反應可以在光下被催化或加速。

       （5）聚合反應

       分子間反應可能導致二聚體和更高分子量的化學物質。例如氨芐青霉素的溶液逐漸形成二聚體、三聚體，并最終形成聚合物降解產(chǎn)物。

       （6）美拉德反應

       乳糖是固體口服片劑中常用的輔料之一，理化性質比較穩(wěn)定。但是乳糖是一種還原性二糖，它可以與含有氨基的藥物或輔料發(fā)生美拉德反應。所以使用乳糖輔料時，應先注意所使用的其余輔料或者藥物是否含有氨基。

       3、生物相互作用

       生物相互作用是給藥后藥物活性成分與輔料體內(nèi)的相互作用。藥物與體液的相互作用會影響吸收速度。當輔料與活性藥物成分一起給藥時，所有輔料都以生理方式相互作用，如腸溶衣過早破裂、一些輔料導致胃腸道動力增強等都屬于生物相互作用。生物相互作用主要影響藥物在體內(nèi)的安全性及有效性。

       原輔料相容性指導原則

       目前各國并沒有明確的原輔料指導原則，下面筆者介紹幾個可以作為參照的文件，具體的試驗設計還需要根據(jù)自己的項目具體情況進行設計。

       1、《藥用輔料與藥物相容性研究指導原則》（征求意見稿）

       下面為該指導原則的實驗方法以及決策樹：

       藥用輔料與藥物化學相容性的通常試驗研究方法如下：

       將處方研究中擬用的各種藥用輔料逐一與藥物活性物質進行物理混合，在高溫高濕強光條件下進行加速試驗，試驗條件的選擇應能反應制劑的關鍵質量屬性指標，試驗中主藥和輔料成分的比例應能夠反應制劑處方配比的變化，例如依據(jù)處方中不同功能輔料配比預混合篩選后，設置主藥與輔料比為1:5（稀釋劑）、3:1（粘合劑、崩解劑）、5:1（潤滑劑）、10:1（著色劑）的比例混合。取一定量，在高溫、高濕、光照下放樣，研究其在上述條件下是否產(chǎn)生新的雜質。

       2、《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》

       對于缺乏相關研究數(shù)據(jù)的，可考慮進行相容性研究。例如口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法或其他適宜的實驗方法，重點考察性狀、含量、有關物質等等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

       如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實驗數(shù)據(jù)證明處方的合理性。對某些具有生理活性的輔料、超出常規(guī)用量且無文獻支持的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進行必要的安全性試驗。

       3、ICH 指導原則 Q8(R2)

       ICH指導原則提出在制劑研發(fā)開始階段需要進行原輔料相容性試驗。

       4、Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions

       FDA發(fā)布的《Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions》ATTACHMENT 2: QbR QUESTIONS - DRUG PRODUCT (CHEMISTRY)第9部分提到：“What evidence supports excipient-drug substance compatibility and if applicable,excipient-excipient compatibility?”。該指導原則需要我們通過原輔料相容性實驗來證明我們所選用的輔料是適用的。

       綜合幾個指導原則，絕大多數(shù)項目原輔料相容性試驗可以說是我們處方前研究中必做的，下面我們一起探討如何做好一個原輔料相容性試驗。

       原輔料相容性試驗

       由上述的指導原則可看出，中國的指導原則相對詳細，其中介紹了主藥與輔料的配比關系、重點考察內(nèi)容等，而國外的指導原則只是粗略的說明了需要做原輔料相容性試驗。由于目前并沒有一份權威的指導原則，所以設計試驗時我們需要根據(jù)自己的項目實際情況以及目前已有的一些指導原則作為參考，進行我們的實驗設計，試驗需根據(jù)不同的項目進行靈活的變化。

       原輔料相容性試驗之前，我們需要對我們項目中可能會用到的輔料進行統(tǒng)計，這需要我們根據(jù)我們處方前文獻調(diào)研及自身經(jīng)驗進行抉擇。確定輔料后，我們一般將原料與輔料配制成二元的混合物（比例可參照各指導原則），原則上不建議配置成多元的混合物，并且單獨的原料以及單獨的輔料作為對照，要與混合物同時放樣。

       對于原輔料相容性試驗的考察條件，我們一般會考察三個方向，即高溫、光照以及高濕條件。高溫試驗考察條件一般要高于加速條件，可選擇50℃或60℃。高濕試驗一般選擇75%RH或92.5%RH。光照試驗指導原則規(guī)定總照度不低于1.2×106Lux•hr、近紫外能量不低于200w•hr/m2。對于試驗取樣時間點，可選擇0、7、14天或0、10、30天。

       取樣后我們需要觀察評價樣品變化。首 先需要測量我們的樣品增重以及失重，在光照以及高溫下我們的樣品有無顏色變化等，最后送檢有關物質。

       總結

       原料-輔料相互作用是制劑開發(fā)中的重要問題。在處方前研究中選擇合適的輔料是重要的。在藥物研發(fā)和商業(yè)化后遇到的許多穩(wěn)定性問題都是因為前期對原料-輔料相互作用研究的不透徹，缺乏對化學和物理相互作用的復雜性的認識所導致的，對原料-輔料相互作用的研究是開發(fā)穩(wěn)定和高質量制劑的必要前提。

       參考資料：

       [1]Interactions and Incompatibilities of Pharmaceutical Excipients with Active Pharmaceutical Ingredients: A Comprehensive Review. 2010.

       [2] Serajuddin A , Thakur A B , Ghoshal R N , et al. Selection of solid dosage form composition through drug–excipient compatibility testing[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88(7):696-704.

       [3] Drug-Excipient compatibility studies: First step for dosage form development

       [4] 《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》

       [5] 《ICH 指導原則 Q8(R2)》

       [6] 《Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions》