2021年6月，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）的兩個墻報(bào)與美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會的一個講座報(bào)告，報(bào)道了ACT001的臨床試驗(yàn)結(jié)果，ACT001是由尚德藥緣（Accendatech）開發(fā)的、能夠穿過血腦屏障的原創(chuàng)新藥，目前在全球開展8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括6項(xiàng)Ⅰb/Ⅱa與Ⅱ期臨床，涵蓋5個不同的適應(yīng)癥。3個報(bào)告公布的結(jié)果為兩項(xiàng)治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）的臨床Ⅰ期與兒童彌漫性內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）的臨床Ⅰ期，亮點(diǎn)包括一位復(fù)發(fā)GBM患者采用ACT001單藥治療獲得長期完全緩解，高劑量ACT001單藥治療DIPG的有效病例，以及ACT001通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗癌作用的臨床證據(jù)。

       由于藥物難以穿過血腦屏障、以及癌細(xì)胞的異質(zhì)性、癌癥干細(xì)胞的較強(qiáng)活性等因素，導(dǎo)致腦部腫瘤的治療非常困難。腦部腫瘤包括顱內(nèi)原發(fā)腫瘤和其它部位腫瘤導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移瘤。Nature Cancer報(bào)道，大約20%的癌癥患者會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中肺癌的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生幾率高，而腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后普遍較差，目前全腦放療是常用的治療手段之一[1]。而GBM屬于WHO評級IV級的惡性程度最高的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤之一，美國總統(tǒng)拜登的長子博.拜登就死于該疾病。治療GBM的標(biāo)準(zhǔn)藥物只有替莫唑胺（TMZ），但也只能延長2.5個月的中位生存期，之后美國藥監(jiān)局FDA批準(zhǔn)的貝伐單抗，雖然在短期內(nèi)可以改善生活質(zhì)量，但是無法延長總生存期。而DIPG好發(fā)于5~10歲的兒童，因?yàn)闊o法手術(shù)切除處于腦干部位的腫瘤，該疾病的臨床預(yù)后極差，中位生存期僅9~12個月，2年生存率在10%~25%，長期生存率不足1%。DIPG的治療沒有獲批的藥物，連替莫唑胺也未取得明顯療效[2]。

       美國6歲小女孩Elena Desserich對抗DIPG的悲痛故事[3]，在美國引起很大的反響，而這令父母們心碎的故事，也同樣每天在中國上演。

       2021年6月11日的SNO會議上，澳洲新南威爾士大學(xué)兒童癌癥研究所的Dannielle Upton博士（導(dǎo)師David Ziegler）發(fā)表了“《ACT001– a promising therapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas》”的報(bào)告，即ACT001：一種有潛力治療DIPG的藥物[4]。

       該報(bào)道不僅提到了ACT001的作用機(jī)制，針對原代DIPG細(xì)胞的活性測試與PDX動物模型實(shí)驗(yàn)，體現(xiàn)出ACT001對于接近十種典型DIPG癌細(xì)胞的靶向性；更報(bào)道了ACT001在多位DIPG患兒身上取得了臨床反應(yīng)，其中一位患者的腫瘤細(xì)胞密度大幅降低，生存質(zhì)量評分（KPS評分）從50提升到90。對復(fù)發(fā)DIPG來說，單藥治療這樣的療效，極為罕見。取得這樣的療效需要超高劑量的ACT001，即早晚各700mg/m2，相當(dāng)于成年人每天服用2.3-3.1克的ACT001，而且患者在該劑量下的副作用可以耐受，目前沒有出現(xiàn)藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用，或是達(dá)到劑量限制**，澳洲醫(yī)院進(jìn)一步提升了治療兒童腫瘤的劑量?，F(xiàn)在入組的7位病人中，高劑量組全部4位以及1位低劑量組全部得到疾病控制（SD）。

       Nucleus Network醫(yī)院的Jason Lickliter教授在ASCO會議上報(bào)道，ACT001作為免疫調(diào)節(jié)劑，最高劑量達(dá)到早晚各1200mg，到目前為止沒有產(chǎn)生藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用，也沒有達(dá)到最大耐受劑量。值得注意的是，1名復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，在沒有標(biāo)準(zhǔn)治療手段的情況下，于2017年3月入組，ACT001單藥治療后，瘤體慢慢縮小，到用藥第 19個月后達(dá)到完全緩解。到目前為止，用藥時間已經(jīng)超過了50個月，依然是完全緩解狀態(tài)。其腫瘤從3.91cm X 3.74cm大小，未通過手術(shù)，單藥治療獲得完全緩解的過程堪稱奇跡[5]。

       另外一個ASCO會議摘要[6]來自于天津腫瘤醫(yī)院院長王平教授，研究者還包括該醫(yī)院史業(yè)輝、王鵬、白桂穎等專家。在中國針對膠質(zhì)瘤的臨床I期試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)了ACT001單藥治療后，11位影像學(xué)顯示腫瘤增大或者有新發(fā)病灶的患者，其中9位的臨床癥狀是穩(wěn)定甚至好轉(zhuǎn)的。一位患者疾病進(jìn)展出組后自行做了顱內(nèi)新發(fā)病灶的穿刺和病理分析，發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶里沒有癌細(xì)胞，而是淋巴細(xì)胞侵潤，而且巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型，這些變化對控制腫瘤都是有幫助的。該證據(jù)顯示這位患者的疾病并沒有惡化，而是出現(xiàn)免疫藥治療的腫瘤假性進(jìn)展現(xiàn)象（Pseudo-progression）。由于該疾病假性進(jìn)展的現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)較晚，之前臨床癥狀穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)但影像進(jìn)展的患者，都按照RANO療效評估標(biāo)準(zhǔn)被判定為PD（疾病進(jìn)展）而出組了，因此未能獲得進(jìn)一步的相關(guān)數(shù)據(jù)。故醫(yī)院將ACT001的評估標(biāo)準(zhǔn)改為免疫藥的標(biāo)準(zhǔn)iRANO，臨床癥狀穩(wěn)定的患者不出組。

       該現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，也給予了研究者很大的信心。目前美國與中國針對復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)，都采用免疫藥的評估標(biāo)準(zhǔn)來評價療效。ACT001已經(jīng)獲得了美國與歐盟rGBM孤兒藥資格，近期將申報(bào)DIPG的兒童孤兒藥資格。

       作為免疫調(diào)節(jié)劑藥物，ACT001的臨床試驗(yàn)不僅限于膠質(zhì)瘤，目前在全球開展了8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，除了中國與澳洲分別開展的兒童腫瘤為臨床Ⅰ期以外，其它6項(xiàng)均為觀察療效為主的Ⅰb/Ⅱa與Ⅱ期臨床，包括：

       1. 美國MD Anderson牽頭的聯(lián)合PD-1治療復(fù)發(fā)GBM臨床試驗(yàn)；

       2. 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院聯(lián)合牽頭、北京協(xié)和醫(yī)院等醫(yī)院參研的治療復(fù)發(fā)GBM臨床試驗(yàn)；

       3. 中國人民解放軍總醫(yī)院開展的視神經(jīng)脊髓炎Ⅰb/Ⅱa臨床試驗(yàn)；

       4. 在澳洲開展的肺纖維化Ⅱ期臨床試驗(yàn)；

       5. 在天津市腫瘤醫(yī)院開展的聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗(yàn);

       6. 在澳洲開展的聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗(yàn)。

       其中，在澳洲開展的肺纖維化臨床Ⅱ期臨床，入組接近完成，獲得部分試驗(yàn)結(jié)果；在中國也即將申報(bào)相應(yīng)的二期臨床。由王平教授主持的、在天津腫瘤醫(yī)院開展的聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗(yàn)，雖然今年2月剛啟動，但是因?yàn)榛颊吆芏?，臨床需求非常迫切。在醫(yī)院的大力推動下，目前單中心就已完成了2/3的患者入組，預(yù)計(jì)今年8月份完成全部入組，隨后將申報(bào)與啟動三期臨床試驗(yàn)。在膠質(zhì)瘤的I期臨床試驗(yàn)中，受益的患者往往出現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞指數(shù)上升。而放療往往導(dǎo)致患者的淋巴細(xì)胞減少，引起機(jī)體免疫力下降，因此聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床試驗(yàn)，值得關(guān)注病人免疫狀態(tài)的變化。如果能夠?qū)崿F(xiàn)顱內(nèi)放療的保護(hù)作用，那么也可能擴(kuò)展到身體其它部位的放療保護(hù)。

       為什么ACT001開展了那么多不同用途的臨床試驗(yàn)?zāi)?？其?shí)免疫調(diào)節(jié)劑類藥物往往就具備多個潛在用途，因?yàn)槠涠喟悬c(diǎn)協(xié)同作用的特征，使其適應(yīng)癥非常廣泛，其中最 具有代表性的是來那度胺。來那度胺是天然產(chǎn)物谷氨酸的衍生物，廣泛用于多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、骨纖維化與骨異常增生綜合癥，還有更多的適應(yīng)癥處于臨床試驗(yàn)中。來那度胺率先以孤兒藥資格上市，上市后的市場占有率高、價格高，加上多個適應(yīng)癥的擴(kuò)展，2020年的全球銷售額爬升到121億美元，居全球銷售額的前5名。ACT001同樣也是天然產(chǎn)物衍生物，并且也獲得了歐洲和美國的孤兒藥資格。雖然對標(biāo)來那度胺，但是并不和來那度胺直接競爭，因?yàn)锳CT001的最大特點(diǎn)是進(jìn)入腦部，臨床試驗(yàn)主要為顱內(nèi)腫瘤等顱內(nèi)疾病，包括顱內(nèi)放療保護(hù)。值得注意的是，ACT001作用靶點(diǎn)在免疫調(diào)節(jié)作用以外，還涉及對非免疫功能的藥理作用，公司研發(fā)團(tuán)隊(duì)也在跟試驗(yàn)所在國家的相關(guān)轉(zhuǎn)化研究實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行合作研究，以達(dá)到指導(dǎo)臨床試驗(yàn)的目的。

       另據(jù)悉，澳洲D(zhuǎn)IPG臨床試驗(yàn)中，獲益患者所用的劑量很高，這得益于工藝處方的改進(jìn)，中國的DIPG臨床試驗(yàn)也將申報(bào)采用早晚各700mg/m2的高劑量。由于多個臨床試驗(yàn)同時啟動，尤其是肺纖維化與聯(lián)合放療治療癌癥腦轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)，入組速度很快，ACT001的臨床試驗(yàn)藥品需求量急劇上升，尚德藥緣在竭盡全力保證全球臨床試驗(yàn)藥品供應(yīng)的同時，改進(jìn)處方工藝也實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)。

       我們期望ACT001這一新型免疫調(diào)節(jié)劑，不斷地創(chuàng)造新的奇跡，給最絕望的腦瘤患者帶來新的希望。此外，尚德藥緣打造了穿過血腦屏障的藥物篩選平臺與癌癥干細(xì)胞藥物開發(fā)平臺，將源源不斷地輸出新結(jié)構(gòu)的小分子臨床前候選藥物，預(yù)計(jì)今年至少申報(bào)1項(xiàng)新的小分子藥物臨床試驗(yàn)，明年申報(bào)2項(xiàng)。尚德藥緣堅(jiān)持原創(chuàng)、勇于挑戰(zhàn)最難治的疾病，包括腦部腫瘤、胰 腺癌與器官纖維化等等，體現(xiàn)了其立項(xiàng)的臨床價值導(dǎo)向和社會責(zé)任導(dǎo)向，是中國biotech公司的開拓者。

       參考文獻(xiàn)：

       （1）《Brain metastases》 https://www.nature.com/articles/s41572-019-0061-8

       （2）《兒童腦橋彌漫內(nèi)生型膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展》https://news.medlive.cn/hema/info-progress/show-158810_112.html

       （3）《美國6歲女孩去世，父母意外發(fā)現(xiàn)上百張她留下的小條...》https://2ly4hg.smartapps.cn/pages/article/article?articleId=148697355&authorId=158909&spm=smbd.content.share.0.1624688495812GAacZFp&_trans_=010005_wxhy_shw&_swebfr=1&hostname=baiduboxapp

       （4）《ACT001 – a promising therapeutic for diffuse intrinsic pontine gliomas》https://app.oxfordabstracts.com/events/1809/program-app/submission/233921

       （5）《Phase 1 dose-escalation study of ACT001 in patients with recurrent glioblastoma and other advanced solid tumors.》https://meetinglibrary.asco.org/record/196574/abstract

       （6）《A phase I dose-escalation study to evaluate pharmacokinetics, safety and tolerability of ACT001 in patients with advanced glioma.》https://meetinglibrary.asco.org/record/196587/abstract