6月25日，羅欣藥業(yè)公告，子公司山東羅欣與韓國(guó) HK inno.N Corporation（原 CJ HealthCare Corporation 公司）于 2021 年 6 月 23 日簽署了《許可協(xié)議》，就引進(jìn)替戈拉生注射劑產(chǎn)品達(dá)成協(xié)議。山東羅欣將獲得該產(chǎn)品在中國(guó)的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)利，同時(shí)HK inno.N Corporation將獲得不超過 500萬(wàn)美元的首付款及銷售里程碑付款。

       替戈拉生是鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑類藥物（Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CAB），作為一種新型抑酸藥物，有著全新的抑酸機(jī)制。替戈拉生通過氫鍵和離子鍵作用于靜息或活化的H+/K+-ATP酶，從而抑制了該酶的構(gòu)象改變，使之無(wú)法完成氫鉀交換，起到抑酸作用。此外，藥物吸收入血后可直接起效，無(wú)需在強(qiáng)酸環(huán)境下活化，可快速達(dá)到最高血藥濃度，且不受飲食影響。替戈拉生注射劑主要用于治療胃食管反流、上消化道出血和預(yù)防應(yīng)激性胃黏膜損傷等。目前在全球范圍內(nèi)尚無(wú)P-CAB注射劑上市，羅欣藥業(yè)搶先布局。

       開發(fā)P-CAB的必要性

       質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是繼H2受體阻斷藥后的一類重要的抑制胃酸分泌藥，在臨床上可用于治療消化性潰瘍和胃酸分泌異常及相關(guān)疾病等。自1989年奧美拉唑問世以來(lái)， PPI徹底改變了上消化道疾病患者的用藥習(xí)慣。這類胃酸分泌抑制劑最初是作為治療反流性食管炎的藥物開發(fā)的，后來(lái)被廣泛用于胃酸相關(guān)和非胃酸相關(guān)性疾病。

       雖然PPI作為酸相關(guān)性疾病一線治療藥物已經(jīng)使用具有30余年歷史，但該類別藥物在臨床應(yīng)用中還存在一些局限性需要改善。

       首先，PPI起效緩慢，用藥后需要幾天時(shí)間才能夠達(dá)到最大效果。而且在三分之二的PPI使用患者中，由于起效緩慢，在第 一次用藥后，胃食管反流病的反流癥狀沒有得到充分緩解，并且一半的患者即使在治療3天后仍然有癥狀存在。

       其次，PPI的作用受細(xì)胞色素P450（CYP）2C19多態(tài)性的影響。第三，PPI夜間效果并不令人滿意，患者夜間酸突破（NAB）發(fā)生率較高。

       最后，雖然PPI需要酸性環(huán)境來(lái)活化，但PPI在酸性條件下是不穩(wěn)定的，因此需要腸溶包衣，對(duì)制劑要求較高。

       為了克服酸相關(guān)性疾病上述未滿足臨床的需求，開發(fā)常規(guī)PPI替代制劑和新型H-K-ATP酶抑制劑尤為必要。P-CAB是全新機(jī)制的新一代抑酸藥物，其以鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性的方式可逆性地抑制胃壁細(xì)胞上的H+、K+-ATP酶，是一種可逆性K+拮抗劑，具有起效迅速、抑酸作用強(qiáng)且持久、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。與PPI相比，P-CAB具有起效快，持久和可逆抑制胃H-K-ATP酶的作用。

       行業(yè)與市場(chǎng)表現(xiàn)

       PPI類藥物臨床用量巨大，曾一度占據(jù)消化性潰瘍用藥80%以上的市場(chǎng)份額，占據(jù)消化代謝類藥物市場(chǎng)的14.4%。

       2018年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端PPI注射劑市場(chǎng)達(dá)到240億元，占國(guó)內(nèi)化藥注射劑市場(chǎng)的3.9%。2019年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端PPI注射劑市場(chǎng)已達(dá)到400億元，2020年國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模約300億元。

       國(guó)內(nèi)已上市的艾司奧美拉唑（(又稱埃索美拉唑）、雷貝拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和艾普拉唑等6個(gè)質(zhì)子泵抑制劑品種占據(jù)了消化性潰瘍用藥80%以上的市場(chǎng)，近幾年市場(chǎng)占比變化明顯：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等市場(chǎng)快速下降，艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑迅速崛起。

       P-CAB藥物，目前全球共上市了3款。分別是瑞伐拉贊（Revaprazan）、沃諾拉贊/沃諾拉生（Vonoprazan）和特戈拉贊（Tegoprazan）。

       01

       瑞伐拉贊

       首 個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的P-CAB藥物是韓國(guó)柳韓（Yuhan）公司開發(fā)的瑞伐拉贊，首先在韓國(guó)上市用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍及胃炎（目前該藥物亦在印度獲批上市）。瑞伐拉贊具有P-CAB快速起效的特點(diǎn)，但是，由于其具有較大的首過效應(yīng)及低水溶性，口服生物利用度較差，酸抑制作用并不優(yōu)于常規(guī)PPI，目前銷售不佳。

       02

       沃諾拉贊

       第二個(gè)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的P-CAB藥物是武田的沃諾拉贊，于2014年12月首 次在日本獲得批準(zhǔn)，用于治療與酸相關(guān)疾病，包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防服用低劑量阿司匹林期間胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)，預(yù)防服用非甾體類抗炎藥（NSAID）期間胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)；同時(shí)還可輔助用于幽門螺桿菌根除。

       2018年3月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心正式受理了沃諾拉贊

       在國(guó)內(nèi)的首 次上市申請(qǐng)。2019年12月18日，沃諾拉贊獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，用于治療反流性食管炎，商品名為“沃克”。

       沃諾拉贊2018年銷售金額為4.9億美元，2019年銷售額為6.9億美元，同比增長(zhǎng)25%。在所有口服治療胃及十二指腸潰瘍藥物中，銷售量份額達(dá)到15.3%，銷售金額份額達(dá)到28.1%，增長(zhǎng)迅速，展示出良好的市場(chǎng)潛力。沃諾拉贊在中國(guó)的專利將于2026年到期，正大天晴、山東新時(shí)代、山東富創(chuàng)、石藥等多家藥企均有在仿制。

       03

       特戈拉贊

       特戈拉贊又名替戈拉生，最初由輝瑞公司研發(fā)，2008年授權(quán)給raqualiapharma（從輝瑞脫離）合作開發(fā)，2014年由raqualiapharma授權(quán)給CJ Healthcare，最終由CJ Healthcare在韓國(guó)研發(fā)成功，并于2018年7月獲韓國(guó)食品藥品安全部（MFDS）批準(zhǔn)上市，用于治療胃食管反流疾病和糜爛性食管炎的治療。

       特戈拉贊起效快，可長(zhǎng)時(shí)間控制胃液ph值。該藥被認(rèn)為是目前治療胃食管反流疾病最 先進(jìn)的藥物，能顯著克服PPI的缺點(diǎn)。

       在P-CAB新藥開發(fā)領(lǐng)域，除了羅欣藥業(yè)外，國(guó)內(nèi)還有太瑞生諾與瑞士Cinclus pharma AG共同研制的X842及柯菲平醫(yī)藥的新藥鹽酸柯諾拉贊片，目前均處于Ⅱ期臨床。

       目前，國(guó)內(nèi)抑酸藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，除艾普拉唑以外的五大傳統(tǒng)PPIs藥物均進(jìn)入集采，而且相繼有仿制藥過評(píng)，如此競(jìng)爭(zhēng)之下，國(guó)內(nèi)抑酸藥市場(chǎng)還有多少空間能夠留給P-CABs藥物尚不得知。

       隨著沃諾拉贊進(jìn)入國(guó)內(nèi)，一場(chǎng)新的抑酸革命其實(shí)已悄然開始，替戈拉生注射劑能否快速在羅欣手中實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，這關(guān)系到其后續(xù)的市場(chǎng)定位。不可否認(rèn)的是，P-CABs在提高反流性食管炎黏膜愈合率，持久抑酸，減少夜間癥狀，服藥時(shí)間不受進(jìn)食限制有效提高患者依從性等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，無(wú)疑是繼PPIs之后，最受業(yè)內(nèi)關(guān)注的酸相關(guān)性疾病新類別藥物，將攪動(dòng)該領(lǐng)域的市場(chǎng)格局。

       參考：

       1.羅欣官網(wǎng)；

       2.Yang X, et al. Vonoprazan: A Novel and Potent Alternative in the Treatment of Acid-Related Diseases. Digestive Diseases and Sciences. 2017;63(2): 302–311；

       3.Daewoong Pharmaceutical’s gastroesophageal reflux disease drug Fexuprazan obtained approval for a phase-3 trial in China. Retrieved Dec 30，2020, from https://www.prnasia.com/story/312176-1.shtml；

       4.PDB數(shù)據(jù)庫(kù)。