【新聞事件】：今天輝瑞宣布將以6.5億首付、3.5億股票認(rèn)購(gòu)，加上14億潛在里程金收購(gòu)蛋白降解先驅(qū)Arvinas開發(fā)的雌激素受體PROTAC藥物ARV-471部分權(quán)益。二者將共同負(fù)責(zé)這個(gè)藥物的臨床開發(fā)、利潤(rùn)也5/5分成，Avinas將負(fù)責(zé)美國(guó)的報(bào)批和銷售、輝瑞負(fù)責(zé)美國(guó)以外。此前二者已經(jīng)有個(gè)8.3億美元的技術(shù)合作、共同開發(fā)PROTAC的應(yīng)用。雙方將開始ARV-471與多個(gè)抗癌藥物、包括輝瑞重磅藥物Ibrance聯(lián)合使用的臨床試驗(yàn)。
【藥源解析】：Avinas是PROTAC技術(shù)先驅(qū)，由著名科學(xué)家Craig Crews創(chuàng)建。Crews曾發(fā)明蛋白組抑制劑Carfilzomib (Kyprolis®)，并創(chuàng)立了Proteolix開發(fā)這個(gè)藥物。這個(gè)公司后被Onyx收購(gòu)，最后以100億美元落入安進(jìn)手中。20年前Crews把一個(gè)當(dāng)時(shí)非常前藥的誘導(dǎo)蛋白降解技術(shù)實(shí)現(xiàn)了概念驗(yàn)證，利用為數(shù)不多的E3鏈接酶配體設(shè)計(jì)了PROTAC的早期雛形。與Carfilzomib抑制蛋白降解不同，PROTAC把功能過剩的蛋白選擇性用泛素標(biāo)記、然后被蛋白組降解。這與傳統(tǒng)的蛋白抑制劑有本質(zhì)的不同。
要系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)有幾個(gè)現(xiàn)實(shí)問題。一是雙靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)雖然歷史悠久、但成功案例非常有限。成功的多是兩個(gè)靶點(diǎn)本來就非常接近、分子大部分可以兩個(gè)靶點(diǎn)共享，如EGFR/HER2雙靶點(diǎn)抑制劑Tykerb。但是兩個(gè)毫不相干靶點(diǎn)的雙抑制劑成功率非常低。二是你需要E3鏈接酶配體，當(dāng)時(shí)只有幾個(gè)活性一般的配體、現(xiàn)在也沒幾個(gè)更好的。三是這些雙功能分子普遍分子量較大、柔性很高。而20年前正是Lipinski掀起的所謂“基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)”大潮的頂峰，業(yè)界對(duì)于這樣分子的成藥性高度懷疑、反潮流開發(fā)嚴(yán)重違反RO5等成藥規(guī)則需要一定勇氣。四是PROTAC是一類全新小分子藥物，需要全新的篩選、評(píng)價(jià)體系。Avinas、C4等先驅(qū)企業(yè)最主要貢獻(xiàn)之一是搭建了評(píng)價(jià)PROTAC的分析體系，Warp Drive Bio的分子膠技術(shù)應(yīng)該說更容易成藥、但因?yàn)闆]有重視評(píng)價(jià)平臺(tái)建設(shè)（也可能更難建設(shè)）最后以失敗告終。
但是PROTAC量效關(guān)系也與傳統(tǒng)抑制劑完全不同，理論上一個(gè)PROTAC藥物分子如果足夠高效就能徹底降解目標(biāo)蛋白。因?yàn)檫@是一個(gè)催化過程，PROTAC并不需要在靶點(diǎn)結(jié)合腔坐班完成抑制功能、打個(gè)卡就可以離開去降解下一個(gè)蛋白分子。雖然這在理論上大大緩解了成藥性的壓力，但是實(shí)際操作中還是需要高于蛋白濃度的藥物暴露?，F(xiàn)在能口服、過膜的PROTAC藥物靠的是大規(guī)模篩選，這需要釣魚的耐心、和鑒定的信念。ARV-471去年在14位ER陽(yáng)性、平均接受5種療法進(jìn)展后的晚期患者產(chǎn)生1例確認(rèn)PR、2例未確認(rèn)PR和2例SD，平均降解62%的ER受體。而與Ibrane聯(lián)用的氟維司群能降解~50%的ER，雖然不是白天黑夜的區(qū)別但I(xiàn)brance對(duì)輝瑞至關(guān)重要、好馬必須配好鞍。
隨著ARV-471這樣PROTAC在臨床產(chǎn)生一定療效并且沒有太嚴(yán)重的平臺(tái)相關(guān)副作用，蛋白降解迅速成為小分子藥物的一個(gè)主要前沿。但是新藥發(fā)現(xiàn)成敗早期難以判斷，mRNA、RNAi、基因療法都經(jīng)歷過浴火重生的痛苦過程。組合化學(xué)、DEL、多功能抗體等技術(shù)雖然歷史比PROTAC悠久但到現(xiàn)在還在成熟中，PROTAC能否可持續(xù)轉(zhuǎn)化成臨床收益還有待觀察。如同足球比賽、熱身時(shí)做的動(dòng)作再花哨也不算數(shù)，最后15分鐘被對(duì)手（aka SOC）搶逼圍時(shí)的表現(xiàn)才是決定勝負(fù)的標(biāo)準(zhǔn)。
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