新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情自2019年底暴發(fā)以來，仍在全球范圍內(nèi)蔓延，截至目前，全球已累計(jì)報(bào)告逾1.9億例COVID-19確診病例，逾411萬名患者死亡，給全人類造成了巨大災(zāi)難。
針對COVID-19，除了加快**接種工作外，尋找更安全有效的治療方案同樣非常迫切。回顧百年流感（1918-2020）歷史，真正讓人類社會(huì)免于流感影響的手段是"流感**+口服特 效 藥"的"防+治"組合，尤其是口服抗流感藥物（奧司他韋等）的出現(xiàn)，讓人們在感染流感病毒后，只需自行服藥、簡單防護(hù)即可保持正常的社會(huì)活動(dòng)。
對于新冠防治，"新冠**+口服抗新冠藥"也是更優(yōu)的選擇，更方便、社會(huì)成本更低，目前，全球有多款小分子抗病毒候選藥物處于臨床研究階段，近日，又有兩款藥物有新進(jìn)展，為抗疫勝利帶來了希望。
老藥新用--masitinib（馬賽替尼）
masitinib（馬賽替尼）是一種口服的酪氨酸激酶抑制劑，能夠競爭性抑制新冠病毒的主要蛋白酶3CLpro的活性，從而抑制新冠病毒的復(fù)制。
小鼠體內(nèi)試驗(yàn)表明，masitinib治療只需6天就能將小鼠肺部和鼻子中的新冠病毒滴度降低為原來的1%以下，并且肺部炎癥也有所減輕。此外，masitinib在體外實(shí)驗(yàn)中對新冠α、β、γ突變株同樣有效。
本次masitinib的研究使用了"老藥新用"的策略--科學(xué)家們首先在1900種已在臨床使用的藥物里進(jìn)行篩選，尋找能抑制普通冠狀病毒感染的藥物。
108種藥物從中脫穎而出，并被進(jìn)一步用于檢測其對新冠病毒的抑制能力。最終，研究人員們開始評估篩選出的20種藥物是否會(huì)抑制3CLpro這一關(guān)鍵靶點(diǎn)，其中抑制能力最強(qiáng)的是一種叫做masitinib的分子。
研究人員在動(dòng)物模型中實(shí)際評估m(xù)asitinib的抗新冠效果。他們使用了20只表達(dá)人類ACE2受體的小鼠，讓它們通過鼻腔感染新冠病毒。之后，這些小鼠被分為兩組，一組接受masitinib治療（25 mg/kg，每天兩次），另一組接受安慰劑作為對照。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明masitinib能降低病毒滴度，改善肺部病理（來源：參考1）
在治療的第六天，研究人員們開始分析治療效果，并發(fā)現(xiàn)masitinib顯著降低了小鼠肺部和鼻部的病毒滴度，且改善了肺部的病理情況。小鼠的生存率、體重減輕程度、以及臨床評分等也均有改善。
綜合來看，研究人員們指出masitinib能在治療的第六天將病毒載量減少99%以上。論文的最后，研究人員們總結(jié)指出masitinib展現(xiàn)了良好的病毒抑制效果，且能減少肺部炎癥，增強(qiáng)肺部功能。應(yīng)當(dāng)評估這一療法在新冠患者中的效果。而從作用機(jī)制上看，masitinib的最 佳治療窗口是在感染的早期，因?yàn)樗型@著抑制病毒的復(fù)制，第一時(shí)間控制病情?？诜o藥的特性，也讓它更容易得到應(yīng)用。
此外，masitinib除了能有效抑制新冠病毒及其突變株以外，還對多種冠狀病毒和小RNA病毒有效，具有治療其他病毒感染疾病的潛力，可作為一種廣譜抗病毒 藥物。
廣譜中和抗體--S2H97
針對新冠病毒的中和抗體是治療以及預(yù)防COVID-19的重要手段之一，然而隨著多種新冠突變病毒的出現(xiàn)，有些中和抗體的中和效力顯著下降。如何應(yīng)對新冠病毒的不斷演化，開發(fā)具有"廣譜效應(yīng)"，并且避免病毒逃逸的中和抗體或者新冠**是研究人員需要解決的重要問題。
近日，研究人員發(fā)現(xiàn)了一款名為S2H97的廣譜中和抗體，這一抗體對多種Sarbe冠狀病毒亞屬的病毒株保持中和活性。SARS病毒和MERS病毒這些在人類中造成疾病的冠狀病毒均屬于Sarbe冠狀病毒亞屬。
在倉鼠中進(jìn)行的攻毒實(shí)驗(yàn)中，預(yù)先給動(dòng)物注射S2H97，與對照組動(dòng)物相比，能夠?qū)⒉《綬NA拷貝數(shù)目降低超過1萬倍。最后，研究人員檢測了受到新冠病毒感染的患者或者新冠**接種者的血清中，是否包含與S2H97結(jié)合位點(diǎn)相同的抗體。他們發(fā)現(xiàn)，血清中與S2H97競爭結(jié)合同一位點(diǎn)的抗體非常少。研究人員在論文中指出，這可能是因?yàn)镾2H97結(jié)合的表位不容易被接觸到，引發(fā)免疫系統(tǒng)反應(yīng)的能力不強(qiáng)。然而，鑒于S2H97表現(xiàn)出的廣譜中和效應(yīng)，以后基于刺突蛋白的RBD（受體結(jié)合域）設(shè)計(jì)的免疫抗原，可以將這一表位暴露出來，從而更有效地激發(fā)和S2H97相似的中和抗體。
基于對抗體中和能力廣度的檢測可能發(fā)現(xiàn)更為保守的抗原表位，支持開發(fā)對免疫逃逸抵抗能力更強(qiáng)的抗體或**，應(yīng)對未來可能出現(xiàn)的新冠狀病毒。
COVID-19疫情已成為全球性的大流行，給全球經(jīng)濟(jì)和人們生命健康造成極大的破壞。科研人員也在迅速開展各項(xiàng)研究。病毒學(xué)家進(jìn)一步揭示了新冠病毒多種蛋白的結(jié)構(gòu)及功能。新冠疫情發(fā)展至今，已有越來越多的專家認(rèn)可**預(yù)防+藥物治療是新冠疫情防治最 佳的醫(yī)學(xué)干預(yù)組合。然而相比**的陸續(xù)推出，市場尚未出現(xiàn)真正能夠治療新冠肺炎的"特 效 藥"。盡管面臨挑戰(zhàn)，但黎明就在眼前。
參考來源：
1. Nir Drayman et al., (2021), Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2, Science, DOI: 10.1126/science.abg5827；
2. Starr et al., (2021). SARS-CoV-2 RBD antibodies that maximize breadth and resistance to escape. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-03807-6.
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