7月22日，輝瑞（Pfizer）公司和Arvinas聯(lián)合宣布達(dá)成協(xié)議，共同開發(fā)和推廣在研靶向雌激素受體（ER）的口服PROTAC蛋白降解劑ARV-471。

       合作目標(biāo)是將ARV-471打造為治療ER陽性乳腺癌患者的支柱性內(nèi)分泌療法，覆蓋從接受輔助治療到轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

       Arvinas將獲得6.5億美元前期付款，以及潛在可達(dá)14億美元的里程碑付款。輝瑞同時將對Arvinas進(jìn)行3.5億美元股權(quán)投資。

       ARV-471用于潛在治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER 陽性/ HER2 陰性乳腺癌患者。目前處于II期臨床研究階段。

       此前公布的I期臨床試驗(yàn)中招募的ER陽性，HER2陰性乳腺癌患者平均接受過5種前期療法的治療。中期試驗(yàn)分析表明，ARV-471能夠顯著降低患者腫瘤組織中的ER表達(dá)水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且，ARV-471對野生型ER和ER突變體均表現(xiàn)出降解效果。

       在14例可評估患者中，一例患者達(dá)到確認(rèn)的部分緩解，腫瘤病灶縮小51%。兩例患者獲得未確認(rèn)的部分緩解，還有一例患者疾病穩(wěn)定并且病灶縮小50%以上。在12例能夠評估臨床獲益率的患者中，5例（42%）的患者達(dá)到臨床獲益。值得一提的是，這5例患者此前均接受過其它獲批或在研雌激素受體降解劑的治療。

       2022年，Arvinas和輝瑞預(yù)計將啟動多項治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的III期臨床試驗(yàn)，包括與CDK4/6抑制劑聯(lián)用，并且展開治療早期乳腺癌患者的關(guān)鍵性研究。

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       PROTAC作用機(jī)制

       PROTAC（Proteolysis-targeting chimeras，蛋白水解靶向嵌合體）又稱靶向蛋白降解技術(shù)，是通過泛素—蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）誘導(dǎo)靶向蛋白降解的一種全新技術(shù)。PROTAC分子能夠?qū)3泛素連接酶募集到靶點(diǎn)蛋白附近，為靶點(diǎn)蛋白打上泛素“標(biāo)簽”。在細(xì)胞中，打上泛素“標(biāo)簽”的蛋白將被送入蛋白酶體進(jìn)行降解。這樣，PROTAC分子就能夠特異性地促進(jìn)致病蛋白的降解。

       PROTAC由三種元素組成：E3泛素連接酶配體、靶蛋白配體和Linker。E3泛素連接酶配體負(fù)責(zé)特異性招募E3泛素連接酶；靶蛋白配體用于靶向和捕獲目標(biāo)蛋白；Linker用于結(jié)合這兩個配體，形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物。

       靶向蛋白降解是目前新藥開發(fā)的熱門領(lǐng)域之一。目前很多致病的蛋白無法用傳統(tǒng)的小分子藥物進(jìn)行靶向，而蛋白降解劑通過引導(dǎo)致病蛋白的降解，可能提供靶向以往“不可成藥”靶點(diǎn)的新手段。Arvinas公司估計，目前的“不可成藥”靶點(diǎn)中有80%的靶點(diǎn)可以被PROTAC分子靶向。

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       國內(nèi)藥企布局

       輝瑞與Arvinas的重磅合作有望引爆PROTAC熱潮。目前，確認(rèn)達(dá)到臨床申請以上階段藥物已有9個（不包括BMS的PROTAC來那度胺）。

       國內(nèi)藥企也在積極布局，其中開拓藥業(yè)（AR-PROTAC）、海思科（BTK-PROTAC）處于研發(fā)前列，具體如下。

       開拓藥業(yè)——GT20029

       開拓藥業(yè)的GT20029是全球首 款進(jìn)入臨床階段的外用PROTAC化合物, 它繼2021年4月獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展I期臨床試驗(yàn), 在美國也進(jìn)入臨床階段。

       雄激素受體通路過度活化是雄激素性脫發(fā)和痤瘡發(fā)病過程中的重要環(huán)節(jié)。GT20029通過降解雄激素受體蛋白可以有效阻斷雄激素受體（AR）的信號通路和其生理功能。GT20029在臨床前研究中顯示出的有效性優(yōu)于其他小分子AR拮抗劑，在局部產(chǎn)生療效的同時，GT20029能夠有效減少系統(tǒng)的藥物暴露，避免相關(guān)口服治療藥物的副作用。

       開拓藥業(yè)自2018年開始布局PROTAC，GT20029是基于PROTAC平臺開發(fā)的外用創(chuàng)新藥物。

       海思科——HSK29116

       HSK29116是海思科研發(fā)的1類創(chuàng)新化學(xué)藥，也是其首 個申報臨床的口服BTK- PROTAC小分子抗腫瘤藥物，有望成為 first-in-class藥物。

       BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）是一種非受體酪氨酸激酶，在B細(xì)胞的激活、增殖、生存和分化中扮演著重要的角色。BTK抑制劑可選擇性地阻斷BTK激酶活性，通過調(diào)節(jié)信號通路干預(yù)B細(xì)胞發(fā)育，進(jìn)而控制各種B細(xì)胞惡性腫瘤的進(jìn)展。由海思科醫(yī)藥研發(fā)的口服BTK-PROTAC小分子抗癌藥HSK29116，不僅對野生型BTK有更好的藥效，同時可克服耐藥突變問題，有望為B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來更多的臨床獲益和更好的治療藥物。

       目前該公司已開展I期臨床試驗(yàn)，評價HSK29116在復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞淋巴瘤患者中的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)/藥效學(xué)。

       睿躍生物——CG001419

       睿躍生物致力于開發(fā)first-in-class的靶向蛋白降解劑藥物，用于治療癌癥和其它缺乏有效療法的嚴(yán)重疾病。睿躍生物開發(fā)的CG001419是一款TRK蛋白降解劑（神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶），擬用于治療癌癥和其他疾病，預(yù)計在中美同時提交CG001419臨床試驗(yàn)申請。

       海創(chuàng)藥業(yè)——HC-X022

       海創(chuàng)藥業(yè)開發(fā)的HC-X022是一種PROTAC分子，旨在通過降解全長雄激素受體和AR剪接突變體從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長的目的。目前認(rèn)為，現(xiàn)有的療法（雄激素受體抑制劑或雄激素合成阻斷劑）治療失敗后AR突變是前列腺癌產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)理。海創(chuàng)藥業(yè)的研發(fā)目標(biāo)是找到一種小分子，同時針對全長AR和剪接變體進(jìn)行降解。根據(jù)海創(chuàng)藥業(yè)官網(wǎng)信息，該P(yáng)ROTAC項目接近臨床前候選化合物(PCC)階段。

       除了上述公司，還有一些中國生物醫(yī)藥公司也在開發(fā)蛋白降解療法，包括海和藥物、凌科藥業(yè)、美志醫(yī)藥等等。

       PROTAC的出現(xiàn)，為小分子新藥開發(fā)打開了一個廣闊的新世界。PROTAC技術(shù)最大的優(yōu)勢是能夠使靶點(diǎn)從“不可成藥性”變成“可成藥性”。傳統(tǒng)的小分子抑制劑采用占位驅(qū)動的調(diào)控原理使得人類細(xì)胞中80%的蛋白無法找到可調(diào)控的小分子。而PROTAC只需要與目標(biāo)蛋白弱結(jié)合就可以特異性地“標(biāo)記”從而“解決”他，理論上可為當(dāng)前“難成藥靶點(diǎn)”帶來新的解決方案。

       人體內(nèi)有600多種泛素連接酶E3，目前PROTAC技術(shù)只用到了其中的幾種，巨大的藍(lán)海正在等待業(yè)界去探索。PROTAC是一項非常新的技術(shù)，而正是由于這個技術(shù)出現(xiàn)的時間很短，目前只有為數(shù)不多的分子進(jìn)入臨床研究，這是一個全新的賽道。當(dāng)然作為一項新興技術(shù)，PROTAC也存在著許多亟待解決的問題。例如PROTAC分子量大，三聯(lián)復(fù)合物形成困難，脫靶**等問題。但是隨著人們對PROTAC技術(shù)的持續(xù)探索，越來越多的藥物有望從概念走向現(xiàn)實(shí)。

       我們期待在這個全新的賽道上，PROTAC分子能夠不斷涌現(xiàn)，有更多新藥好藥問世，為廣大病患帶去福音。

       參考：

       1.Arvinas and Pfizer Announce Global Collaboration to Develop and Commercialize PROTAC? Protein Degrader ARV-471. Retrieved July 22, 2021, from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-global-collaboration-develop-and.

       2.Clinical Program Update: ARV-471 & ARV-110. Retrieved December 14, 2020, fromhttps://ir.arvinas.com/static-files/ae52b7dd-e872-483a-bd26-070bae7d56b8.

       3.https://www.nature.com/articles/nature13527.