近日，諾和諾德（Novo Nordisk）的GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽 (semaglutide，Wegovy）在中國(guó)啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)，用于非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治療。
GLP-1是一種誘導(dǎo)胰島素分泌的激素，對(duì)包括胰 腺、心臟和肝 臟等在內(nèi)的多種重要器官具有有益作用。GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物的優(yōu)點(diǎn)在于可以有效控制血糖，同時(shí)明顯降低低血糖事件發(fā)生率，并且還有明顯減輕體重、降心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的獲益。
司美格魯肽是繼艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉糖肽、利司那肽、貝那魯肽之后，全球第7個(gè)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑。
2021年4月，司美格魯肽注射液在中國(guó)獲批，用于2型糖尿病治療。此次獲批基于一項(xiàng)名為SUSTAIN CHINA MRCT的III期臨床研究。
這是一項(xiàng)為期30周的隨機(jī)、雙盲、IIIa期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估****基礎(chǔ)上聯(lián)合司美格魯肽（每周1次皮下注射）或西格列?。咳?次口服）治療2型糖尿病患者的療效和安全性。研究共納入868例受試者。
研究結(jié)果顯示，治療30周后，兩個(gè)劑量的司美格魯肽在降低HbA1c水平方面均優(yōu)于西格列汀。在HbA1c達(dá)標(biāo)率以及復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)的比例方面，兩個(gè)劑量的司美格魯肽均顯著高于西格列汀。安全性數(shù)據(jù)與既往研究結(jié)果一致。除了顯著的降糖作用外，司美格魯肽也證明了自己對(duì)2型糖尿病患者的心血管結(jié)局具有顯著益處。
此次在中國(guó)獲批啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行分組、III期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，旨在研究司美格魯肽能否在患NASH人群中，改善肝 臟組織學(xué)以及降低肝 臟相關(guān)臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)。
什么是NASH？
NASH是非酒精性脂肪性肝病的嚴(yán)重類型，被定義為5％以上的肝 臟脂肪變性，合并炎癥、肝細(xì)胞損傷（ballooning），伴或者不伴纖維化。目前全球成人NASH發(fā)病率高達(dá)2%-12%，尚無(wú)藥可治，存在巨大的未盡需求。
NASH藥物研發(fā)有多難？
在新藥研發(fā)領(lǐng)域， NASH的研發(fā)難度不亞于阿爾茨海默病。布局——研發(fā)——折戟，前赴后繼，然而目前仍然沒(méi)有真正得到國(guó)際認(rèn)可上市的NASH藥物，而且還壞消息不斷。
全球針對(duì) NASH 適應(yīng)癥，目前已進(jìn)入開(kāi)發(fā)期的品種所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)有 FXR、PXR、NRF2、PPARs、GLP-1、SGLT-2、ASK-1、ACC、miR-33a、DGAT1/2、FGF21、AMPK、mTORC、CCR、AnxA1、RvD1、Galectin3、LOXL2、CYR61 等等。
目前II期以上NASH新藥管線有三分之一失敗。失敗靶點(diǎn)主要分為無(wú)藥效和副作用兩大類。比如無(wú)效靶點(diǎn)Galectin-3抑制劑、ASK1抑制劑等無(wú)纖維化改善；奧貝膽酸有纖維化改善但有明顯瘙癢和LDL升高副作用，PPARδ激動(dòng)劑有界面肝炎。
NASH新藥研發(fā)難主要體現(xiàn)在這幾個(gè)方面：1.發(fā)病機(jī)理復(fù)雜（慢性、多因素疊加造成）；2.缺乏臨床轉(zhuǎn)化的動(dòng)物肝 臟纖維化模型，沒(méi)有合適的生物標(biāo)記物代替肝 臟活檢預(yù)測(cè)臨床療效；3.臨床實(shí)驗(yàn)治療時(shí)間長(zhǎng)（一般1 - 1.5年）4.治療效果評(píng)價(jià)門(mén)檻高（需活檢對(duì)療效做病理評(píng)價(jià)）。
從上面對(duì)NASH靶點(diǎn)的不完全梳理可以看出，目前針對(duì)NASH的靶點(diǎn)不是太少，而是太多，且沒(méi)有找到真正有效的靶點(diǎn)?，F(xiàn)在的研究還只是針對(duì)已知信號(hào)通路和可以干預(yù)的途徑和技術(shù)手段，研究者們對(duì)NASH的理解有可能還處于盲人摸象的階段。但是隨著資本的加持，相信不久的將來(lái)還是能看到NASH治愈曙光的。
值得一提的是，先前在接受最高劑量司美格魯肽治療的II期臨床試驗(yàn)的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除（vs 22.9%）。在改善患者肝纖維化方面，司美格魯肽也表現(xiàn)出為患者提供臨床獲益的趨勢(shì)，與安慰劑相比，更少的NASH患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展。在接受最高劑量司美格魯肽治療的患者中，5.8%患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展（vs 21.4%）。
隨著中國(guó)人代謝性疾病包括肥胖和糖尿病的普及，加上各種肝炎尤其是乙肝的高發(fā)，未來(lái)NASH的壓力不容小覷。經(jīng)過(guò)過(guò)去這些年的研究，研究者們對(duì)NASH發(fā)病機(jī)理的理解有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但是距離找到有效的NASH治療方法還有很長(zhǎng)的路要走。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。
參考來(lái)源：
1.Retrieved July 27，2021, from http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml；
2.Novo’s Nash play takes shape. Retrieved May 6, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/novos-nash-play-takes-shape;
3.https://www.ternspharma.com.cn/nash.html.
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