【新聞事件】：昨天阿斯列康宣布FDA批準(zhǔn)了其一型IFN（IFNI）受體抗體Saphnelo(通用名anifrolumab-fnia)用于正在使用標(biāo)準(zhǔn)療法的中重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的治療。這個決定是根據(jù)兩個TULIP三期臨床和一個叫做MUSE的二期臨床結(jié)果。Saphnelo緩解多個器官包括皮膚和關(guān)節(jié)癥狀、并降低甾體激素的使用。這是繼2011年葛蘭素Benlysta上市后10年來第一個上市的SLE藥物，也是第一個上市的IFN受體抗體拮抗劑。這個藥物是AZN于2004年從Medarex 收購，現(xiàn)在還有幾個針對不同器官的三期臨床在進(jìn)行中。
【藥源解析】：SLE是個常見系統(tǒng)性自身免疫疾病，美國據(jù)估計有30-150萬患者。此前過去60年只有葛蘭素的Benlysta一個SLE產(chǎn)品上市、而且效果一般，在一個三期臨床被安慰劑逼平。SLE是個高度異質(zhì)性的疾病大雜燴、機(jī)理非常復(fù)雜，患者全身多種器官出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)。因為機(jī)理復(fù)雜所以調(diào)控免疫應(yīng)答的多個通路的多個節(jié)點都似乎可能有一定幫助，現(xiàn)在的治療策略也是五花八門、基本上有上市藥物的自身免疫機(jī)理都有在SLE的臨床。SLE和敗血癥、轉(zhuǎn)移腫瘤等頑疾類似發(fā)病時已經(jīng)亂七八糟、一地雞毛，新藥成功率極低。過去幾年失敗的重要產(chǎn)品包括UCB和百健的CD40L抗體DZP、Xencor的XmAb5871、強(qiáng)生的IL23受體抗體Stelara、和賽諾菲/Ablynx的vobarilizumab。
IFNI是介導(dǎo)免疫應(yīng)答的重要信號因子，在抗病毒、抗癌領(lǐng)域有重要作用?；瘜W(xué)修飾的IFN本身已經(jīng)是上市藥物，很多現(xiàn)在開發(fā)的免疫療法也都與局部促進(jìn)釋放IFNI有關(guān)，如STING、TLR激動劑，IFNI分泌不足也是重癥新冠患者的一個主要特征。SLE患者通常IFNI水平異常，60-80%的SLE患者IFNI誘導(dǎo)基因（ISG）表達(dá)偏高。Saphnelo因阻斷IFNI受體所以可以大范圍抑制這些基因的表達(dá)，但I(xiàn)FNI是個功能繁多、見風(fēng)使舵的信號因子，并不是抑制其功能就能抑制自身免疫反應(yīng)。Saphnelo的第一個三期臨床TULIP1實際上錯過了主要終點，AZN分析了該試驗結(jié)果在后來的TULIP2設(shè)計做出若干重要改動才獲得成功。TULIP1用的臨床終點SRI-4要求部分器官徹底改善，而TULIP2用的BICLA則要求所有器官有部分改善。SRI-4是葛蘭素SLE藥物Benlysta上市用的終點、所以比較容易被FDA接受。BICLA雖然歐洲認(rèn)為可以作為上市標(biāo)準(zhǔn)，但此前FDA是否接受會這個終點并不明確。
通常FDA批準(zhǔn)新機(jī)理藥物上市要求兩個三期的陽性結(jié)果，但這個標(biāo)準(zhǔn)似乎有些松動、尤其是缺少標(biāo)準(zhǔn)療法的多發(fā)嚴(yán)重疾病。和最近上市的AD藥物Aduhelm一樣，Saphnelo和Benlysta也都分別失敗一個三期臨床。和Aduhelm審批類似，一個二期臨床數(shù)據(jù)也用來打補(bǔ)丁。這些嚴(yán)重疾病患者急需即使療效一般的藥物，但因為療效平庸市場滲透通常也比較艱難。Benlysta上市10年剛剛年銷售超過10億美元，而Aduhelm已經(jīng)遭遇多家機(jī)構(gòu)拒絕使用或支付的待遇、Saphnelo面臨類似壓力。這些復(fù)雜疾病治療必須機(jī)理上細(xì)分、借鑒腫瘤精準(zhǔn)療法各個擊破。多數(shù)近期批準(zhǔn)的腫瘤新藥在all-comer中療效會被噪音埋沒，同樣SLE這樣疾病藥物如果想看到明顯療效也要找到類似腫瘤EGFR、ALK變異這樣賊頭明確的部落，否則歷盡千辛萬苦也只能找到雞肋藥物。
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