抗癌藥的最主要目標(biāo)是延長(zhǎng)患者OS，但多數(shù)腫瘤的藥物應(yīng)答率和應(yīng)答時(shí)間與OS的相關(guān)性非常弱。比如最近一個(gè)大規(guī)模研究抗體和靶向療法藥物與化療比較對(duì)OS和PFS的影響，結(jié)果顯示20%延長(zhǎng)PFS的藥物反而縮短OS、而12%縮短PFS的藥物反而延長(zhǎng)OS（ doi: 10.7150/jca.32205）。遺憾的是腫瘤藥物的臨床前和早期開發(fā)主要以縮小腫瘤為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這不可避免地把寶貴資源浪費(fèi)在只能縮小腫瘤但無法改善OS的花架子藥物上面。作為新藥設(shè)計(jì)者我們需要解決OS與ORR和PFS的脫鉤問題。
腫瘤大小并非導(dǎo)致患者死亡的主要因素，良性腫瘤即使長(zhǎng)得很大也通常不會(huì)威脅患者生命。惡性程度是更重要的指標(biāo)，臨床上腫瘤轉(zhuǎn)移、而非腫瘤增長(zhǎng)是患者死亡的主要因素。有些腫瘤晚期發(fā)現(xiàn)也能治愈，而有些惡性腫瘤即使早發(fā)現(xiàn)、早治療也無法擺脫快速惡化的厄運(yùn)。遺憾的是OS很難從臨床前模型預(yù)測(cè)，隨著療法的不斷改進(jìn)、患者生存期不斷延長(zhǎng)，能用OS作為臨床終點(diǎn)的腫瘤類型也在逐年減少。這要求我們加深對(duì)影響OS分子機(jī)制的研究，除了能縮小腫瘤還需要有其它的功能性改善才可能預(yù)測(cè)OS。
延長(zhǎng)PFS但OS縮短可能有幾個(gè)原因。最明顯的原因是殺傷腫瘤的同時(shí)也嚴(yán)重?fù)p傷了健康組織、即毒副作用太大，殺敵八百、自損一千。這對(duì)于老弱患者尤其是個(gè)問題，雖然老人是腫瘤患者的多數(shù)，但很多人因?yàn)樯眢w虛弱、有并發(fā)疾病如肝腎功能障礙等無法承受系統(tǒng)抗癌藥物的副作用。雖然腫瘤被殺傷了，但患者也被殺傷了。所以PFS延長(zhǎng)的同時(shí)必須沒有伴隨毒副作用、生活質(zhì)量沒有受到顯著影響才能更可靠地預(yù)測(cè)OS。
還有一種可能是腫瘤雖然被嚴(yán)重殺傷、但都是惡性程度較低的小嘍啰做了炮灰，那些惡性程度最高的克隆并沒有受到影響。這些相對(duì)良性的腫瘤被清除反而為罪大惡極的克隆騰出增長(zhǎng)空間、導(dǎo)致耐藥和復(fù)發(fā)，因此加速了患者的死亡。這是腫瘤治療最頭疼的事，這也是一線療法為何如此重要的原因。為了應(yīng)對(duì)這個(gè)復(fù)雜現(xiàn)實(shí)，有人借鑒農(nóng)業(yè)領(lǐng)域控制害蟲的經(jīng)驗(yàn)提出所謂的適應(yīng)療法，即把藥物劑量調(diào)到只控制腫瘤在一定大小而不是盡量殺光、這樣可以減慢耐藥株成為主力部隊(duì)。
對(duì)于抗體和靶向藥物來說清除了靶點(diǎn)表達(dá)克隆令不依靠這些靶點(diǎn)的克隆成了新大王，而這些靶向藥物因?yàn)榉肿訖C(jī)理的要求只對(duì)依賴該靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞有效。這些油鹽不進(jìn)的耐藥克隆有可能比原發(fā)腫瘤更為惡性，導(dǎo)致OS的縮短。化療對(duì)免疫系統(tǒng)的殺傷也是早就知道的現(xiàn)象，而免疫系統(tǒng)是控制腫瘤生長(zhǎng)的主要內(nèi)源性機(jī)制。本來與腫瘤對(duì)抗只是略占下風(fēng)，結(jié)果您一用藥雖然殺傷了部分腫瘤、但更損傷了免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致二者的對(duì)抗更加向腫瘤傾斜、反而幫了倒忙。
PFS沒什么收益但OS顯著延長(zhǎng)可能是相反的情況。一是雖然腫瘤縮小不明顯或縮小維持時(shí)間不長(zhǎng)，但殺傷的卻是腫瘤的精銳部隊(duì)、重新長(zhǎng)出的腫瘤只是散兵游勇。能成功轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端并落地生根的腫瘤細(xì)胞是少數(shù)，如果這些精英被殺傷則可能事半功倍、不需要顯著縮小腫瘤就能延長(zhǎng)OS。如早期的一些激酶抑制劑ORR很差，但能延長(zhǎng)OS。還有一個(gè)可能是腫瘤雖然沒有被藥物殺死但受了內(nèi)傷，比如分泌了能夠激活免疫系統(tǒng)的信號(hào)因子。所謂的原位腫瘤**就是根據(jù)這個(gè)原理，有一些療法已經(jīng)在早期臨床看到不錯(cuò)療效。
盡管我們對(duì)腫瘤治療的分子機(jī)制了解在不斷加深，但藥物的早期評(píng)價(jià)系統(tǒng)還需要很多工作才能改善對(duì)OS這個(gè)最關(guān)鍵治療目標(biāo)的預(yù)測(cè)。在這些知識(shí)被發(fā)現(xiàn)之前增加腫瘤殺傷機(jī)制的多樣性可能是最實(shí)際的策略。雖然我們不清楚腫瘤藥物為什么OS與PFS脫鉤、但我們知道不同藥物在不同腫瘤二者的關(guān)系不同，如果有足夠多樣性至少有機(jī)會(huì)篩選出真正能改善OS的新藥。
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