2021年8月8日，榮昌生物-B（09995）宣布與西雅圖基因（Seagen Inc. 納斯達克：SGEN）達成一項全球獨家許可協(xié)議，以開發(fā)和商業(yè)化其ADC新藥維迪西妥單抗。榮昌生物獲得的潛在收入總額將高達26億美元，包括2億美元首付款和最高可達24億美元的里程碑付款。這一交易數(shù)額刷新了中國制藥企業(yè)單品種海外授權(quán)（license out）交易的最高紀錄。

       受此利好消息影響，8月10日，榮昌生物早盤高開40%，隨后有所回落。截止下午收盤，榮昌生物報21.850港元/股，漲22.35%，總市值585.84億。

       國內(nèi)首 個ADC新藥上市 “掘金”百億美元市場

       資料顯示，維迪西妥單抗（disitamab vedotin）（研究代號“RC48”，商品名“愛地希”）是其自主研發(fā)的抗體藥物偶聯(lián)（“ADC”）新藥。維迪西妥單抗為Her2-ADC藥物，與腫瘤細胞表面表達的Her2相結(jié)合從而觸發(fā)細胞凋亡或 Her2表達腫瘤細胞程序性死亡，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)已顯示出RC48在胃癌治療領(lǐng)域的有效性。

       據(jù)國金證券統(tǒng)計，當前美國僅有羅氏／ImmunoGen的Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）與第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS-8201A）兩款Her2-ADC獲批上市，用于治療乳腺癌。與T-DMI相比，RC48表現(xiàn)出結(jié)合力更強和有更強的抗腫瘤潛力的優(yōu)勢。

       2021年6月8日，維迪西妥單抗獲批在中國上市，用于治療局部晚期轉(zhuǎn)移性胃癌，成為我國首 個獲批的國產(chǎn)ADC新藥。由于在上半年獲批上市，維迪西妥單抗也進入了2021年醫(yī)保目錄初步審查名單。

       維迪西妥單抗的分子結(jié)構(gòu)

       值得關(guān)注的是，維迪西妥單抗用于治療胃癌也獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定及快速通道資格，榮昌生物將擇機啟動II期全球多中心臨床試驗。7月14日，維迪西妥單抗的尿路上皮癌適應癥上市申請獲國家藥監(jiān)局受理。同時，其治療尿路皮癌亦獲得美國FDA的突破性療法認定及快速通道資格認定，正在開展Ⅱ期全球多中心注冊性臨床試驗。此外，該藥針對多個實體瘤進行的晚期臨床試驗研究正在進行中。

       根據(jù)弗若斯特沙利文報告，全球胃癌藥物市場預計將由2020年的144億美元增至2025年的242億美元，2020年至2025年復合年增長率為11.0%，并于2030年增長至364億美元。

       2020年，中國胃癌藥物市場規(guī)模達到43億美元，預計于2025年將增至79億美元，復合年增長率為12.8%；預計從2025年至2030年，中國市場將按10.2%的復合年增長率增長，至2030年市場規(guī)模將達128億美元。

       目前用于胃癌適應癥患者的非生物藥物主要為化療藥物。根據(jù)弗若斯特沙利文報告，例如卡培他濱（于1998年首次獲美國FDA批準）、順鉑（于1978年首次獲美國FDA批準）、奧沙利鉑（于2002年首次獲FDA批準）及依維莫司（于2009年首次獲FDA批準，專利于2039年到期），目前上述大部分藥物以仿制藥形式上市。

       而已有多款用于胃癌治療的創(chuàng)新生物藥在美國獲批，許多已被證實對治療胃癌具有較好療效且副作用較少的創(chuàng)新生物藥已在美國獲批準上市使用。截至2021年5月31日，在中國有兩款創(chuàng)新生物藥曲妥珠單抗及納武利尤單抗可供使用，其他在美國已上市產(chǎn)品如雷莫蘆單抗及帕博利珠單抗在中國尚未獲批。

       這當中，僅曲妥珠單抗被納入國家醫(yī)保藥品目錄。對于HER2靶向藥，中國共7款創(chuàng)新生物藥臨床在研，其中包括浙江醫(yī)藥、杭州多禧生物科技在研的兩款ADC藥物。榮昌生物透露，維迪西妥單抗在國內(nèi)市場具備一定的先發(fā)優(yōu)勢，未來預計在市場份額、市場推廣和準入分銷等方面仍將面臨一定的競爭壓力。

       而中信建投證券分析稱，ADC藥物的設(shè)計需要對抗體結(jié)構(gòu)及其靶點、連接鏈、細胞毒 藥物、偶連方式等進行慎重選擇與合理組合，研發(fā)難度較高，目前全球僅批準11款ADC藥物。其中HER2 ADC臨床應用范圍廣，包括乳腺癌多個分子亞型、胃癌、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌等，《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表預測，至2026年Enhertu的年銷售額將達到62億美元，Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）將達到23億美元。維迪西妥單抗與T-DM1相比，有良好的結(jié)合力和有更強的抗腫瘤潛力，市場潛力可觀。

       獲美國ADC巨頭“青睞” 榮昌生物快速回血

       西雅圖基因，原名Seattle Genetics，2020年10月更名為Seagen。作為美國ADC巨頭，其在ADC藥物上的布局已有很多。

       其中，該公司已有兩個ADC藥物實現(xiàn)商業(yè)化，包括2011年上市的Adcetris（brentuximab vedotin），以及2019年12月獲批上市的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）；在研ADC藥物有Ladiratuzumab Vedotin、Tisotumab vedotin等。

       對于此次Seagen斥巨資拿下榮昌生物維迪西妥單抗的海外權(quán)益，一些業(yè)內(nèi)投資者推測，可能是Seagen產(chǎn)品管線中沒有更好的HER2-ADC有關(guān)，維迪西妥單抗對傳統(tǒng)HER2靶向治療并不覆蓋的HER2低表達乳腺癌有效。另有人認為，Seagen看中的可能是維迪西妥單抗的UC適應癥，RC48治療HER2陽性尿路上皮癌的數(shù)據(jù)較為可觀。

       在科創(chuàng)板招股書中，榮昌生物預計在2026年完成維迪西妥單抗用于治療胃癌的Ⅲ期確證性臨床試驗，保證其獲得完全上市批準。2021年7月末前，在中國提交維迪西妥單抗治療尿路上皮癌適應癥上市申請，力爭在2022年上半年取得附條件批準上市。同時，榮昌將持續(xù)推進維迪西妥單抗用于治療HER2低表達乳腺癌的III期注冊性臨床研究，并爭取于2023年提交新藥上市申請，于2024年獲得上市許可。

       鑒于維迪西妥單抗在HER2低表達腫瘤治療中的競爭優(yōu)勢，以及在聯(lián)合PD-1單抗治療尿路上皮癌的突破性療效，榮昌生物表示，將繼續(xù)開展該產(chǎn)品治療HER2低表達尿路上皮癌與乳腺癌的臨床試驗，同時未來亦將在維迪西妥單抗聯(lián)合治療實體瘤方面進行探索。

       2020年11月，手握重磅在研生物藥的榮昌生物赴港上市，總募資額達39.87億港元，創(chuàng)造了2020年全球生物技術(shù)IPO募資最高紀錄。2021年5月，榮昌生物又宣布赴科創(chuàng)板上市，計劃募集資金總計約40億元，募資資金都主要聚焦于泰它西普和ADC等藥物的研發(fā)開發(fā)及上市商業(yè)化。若上市成功，榮昌生物有望成為又一支A+H股。

       榮昌生物科創(chuàng)板招股書顯示，報告期內(nèi)，公司主要研發(fā)投入項目為注射用泰它西普（RC18）與注射用維迪西妥單抗（RC48），合計投入金額占研發(fā)投入總額的比例為66.04%。其中，RC48在2018年~2020年度研發(fā)投入總計超3億元。

       雖然，榮昌生物當前已經(jīng)開始組建銷售團隊，但是由于此前并未有產(chǎn)品上市，公司的商業(yè)化能力相對來說欠缺。而反觀之，西雅圖基因具有豐富的ADC商業(yè)化經(jīng)驗。此次合作有助于RC48全球商業(yè)化推進，也促使其進一步與Seagean開展技術(shù)合作。

       2018年~2020年，榮昌生物凈虧損分別為2.7億元、4.3億元、7億元；研發(fā)費用分別為2.16億元、3.52億元和4.7億元。其絕大部分經(jīng)營虧損均歸因于研發(fā)開支、行政開支及財務(wù)成本。研發(fā)項目“燒錢”嚴重。

       而此次license out交易后，研發(fā)費用依據(jù)各自享有權(quán)益地區(qū)劃分，Seagen需承擔起擁有權(quán)益地區(qū)正在進行以及未來將進行的所有臨床試驗、開發(fā)、注冊成本；榮昌生物承擔Seagen地區(qū)以外國家應占全球合作試驗部分成本。此舉也可以大大減輕榮昌生物全球臨床試驗研發(fā)支出負擔，并能夠有利于維迪西妥單抗在全球范圍推廣銷售。

       2021年已有15起license out項目 總額逾95.55億美元

       據(jù)新浪醫(yī)藥不完全統(tǒng)計，今年初至8月10日，國內(nèi)已產(chǎn)生15起license out交易項目，涉及13款創(chuàng)新藥物。相對于“引進來”而言，國產(chǎn)創(chuàng)新藥想要“走出去”顯得難得多，因為license out要求中國的研發(fā)標的得到國際巨頭企業(yè)的認可。

       不過，隨著中國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新實力不斷提升，license out的交易金額也在不斷提升。上表中所有披露的交易金額累計已達95.55億美元，其中榮昌生物剛宣布的license out項目所產(chǎn)生的交易金額最多，達到了26億美元。

       梳理發(fā)現(xiàn)，今年以來的license out交易項目中共有兩款PD-1，分別為百濟神州的替雷利珠單抗和君實生物的特瑞普利單抗，兩項交易的價值分別為22億美元和11.1億美元。替雷利珠單抗（2020年3月進入市場）在2020年國內(nèi)的銷售額分別為10.55億元，而君實生物發(fā)布的2020年年報營業(yè)總收入15.95億元（主要來自特瑞普利單抗）。

       當前，國內(nèi)創(chuàng)新藥“出海”趨勢明顯，而這也是很多創(chuàng)新藥企全球化戰(zhàn)略的布局之一。并且，若成功實現(xiàn)license out，一方面不僅能夠證明國產(chǎn)創(chuàng)新藥的實力，同時，另一方面擁有更為廣闊的全球市場，也能夠讓國產(chǎn)創(chuàng)新藥走得更遠，獲得更多回報。期待更多國產(chǎn)創(chuàng)新藥，從“中國新”走向“國際新”。

       參考資料：

       1.榮昌生物公告、科創(chuàng)板招股書

       2.《創(chuàng)海外授權(quán)交易新紀錄！榮昌生物這款明星ADC藥物憑什么》