背景

       成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFRs）屬于受體酪氨酸激酶（RTKs）家族一員，調(diào)控著細(xì)胞的增殖、生長、遷移和分化等各種生理活動的動態(tài)平衡。

       FGFRs信號通路的紊亂或致癌基因激活可能導(dǎo)致癌變的發(fā)生，腫瘤細(xì)胞增生和抗凋亡。FGFRs的畸變在所有惡性腫瘤中分布非常廣泛，包括尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、鱗狀上皮癌等；同時，在肺癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了FGFRs的異常激活。

       目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市了3個FGFR抑制劑，分別是Erdafitinib、Infigratinib，Pemigatinib，后續(xù)還有更多的FGFR抑制劑正在研發(fā)之中。接下來筆者重點談一談FGFR抑制劑的結(jié)合模式，以及它們主要的差異點。

       PD173074（圖2 左）是最早被報道的吡啶[2,3-d]嘧啶類選擇性 FGFR 小分子抑制劑。從與FGFR1 的共晶結(jié)構(gòu)（圖2右）中可以發(fā)現(xiàn)，PD173074的二甲氧基苯環(huán)通過范德華相互作用占據(jù) ATP 結(jié)合口袋內(nèi)的疏水口袋，其中一個甲氧基與 Asp641形成氫鍵作用。吡啶[2,3-d]嘧啶母核部分中的 N 原子和尾部的氨基H和鉸鏈區(qū) Ala564 形成兩個重要的氫鍵（氨基HB未能識別出）。由于**的原因，該分子早早退出了臨床研究。

       Erdafitinib（圖3）是基于喹喔啉片段研發(fā)的強效FGFR抑制劑。從分子結(jié)構(gòu)上來看可以把它當(dāng)做PD173074的一個變形（圖4左）：PD173074中的二甲氧基苯環(huán)移動到脲的N原子上，由于多了這個N原子的距離以及結(jié)合角度的變化，再將吡啶[2,3-d]嘧啶的N原子移動一個碳原子的距離，最終優(yōu)化得到現(xiàn)在的Erdafitinib。結(jié)構(gòu)變形后，Erdafitinib原本的hinge-HB得以保留，并且增加了柔性氨基側(cè)鏈和D641的一個HB，這可能是Erdafitinib對于FGFR有高選擇性和高活性的的原因之一。

       Infigratinib（圖1）的母核相比PD173074有比較大不同：利用分子內(nèi)氫鍵取代原本剛性的六元環(huán)（偽六元環(huán)策略）（圖5左）。這一設(shè)計思路在諾華的文章中也有說明。從Infigratinib與FGFR1的共晶結(jié)構(gòu)中看（圖5右），拆環(huán)后鉸鏈區(qū)的HB都得到了保留，并且母核中嘧啶的C（2）-H與谷氨酸556（hinge）新形成了一個HB。除此之外，“偽六元環(huán)”上的脲羰基也參與了水分子介導(dǎo)的氫鍵水橋。

       文獻報道的Pemigatinib是從一個多靶點小分子改造而來（圖6左）。如果我們仔細(xì)對比一下Infigratinib和Pemigatinib，可以發(fā)現(xiàn)Pemigatinib其實很像Infigratinib的一個變形（圖6右）：通過實體鍵將原本的“偽六元環(huán)”連接，同時將尾部的苯胺并入到母核中形成三并環(huán)。這個分子沒有公開的共晶結(jié)構(gòu)，但從對接模型來看Pemigatinib的關(guān)鍵結(jié)合特征基本和Infigratinib一樣（圖7），依舊是二甲氧基苯環(huán)形成疏水相互作用，其中一個甲氧基與D641形成HB，鉸鏈區(qū)氮雜吲哚環(huán)形成兩個主要的hinge-HB，嗎啉環(huán)則伸向溶劑區(qū)。

       CH5183284/Debio 1347是日本Chugai制藥通過高通量篩選優(yōu)化而來的FGFR抑制劑，目前處于臨床I/II期（圖8 左）。CH5183284跟其他FGFR抑制劑有些不一樣，苯并咪唑環(huán)替代了原本的二甲氧基苯環(huán)與D641形成了HB，同時還增加了一個和E531的HB。母核區(qū)域的-NH2、羰基氧以及吲哚NH分別與hinge-binding的E562、Y563、A564形成比較好的HB。另外CH5183284上的苯并咪唑頂端的甲基在疏水腔與Phe642和Met535有額外的范德華力（提升了分子的選擇性和活性），這個特殊的作用在其他FGFR抑制劑上是沒有的。

       Futibatinib（TAS-120）是日本大鵬制藥開發(fā)的不可逆FGFR抑制劑。4月2日，美國FDA已經(jīng)授予突破性療法認(rèn)定，用于治療經(jīng)治局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌。結(jié)構(gòu)上看，TAS-120區(qū)別于其他任何FGFR抑制劑。它采用了嘧啶并吡唑的母核結(jié)構(gòu)，在3位通過乙炔基引入了二甲氧基苯環(huán)，最大的區(qū)別在于N1位置在吡咯烷lingker上引入了邁克爾受體來和P-loop區(qū)的cysteine形成共價鍵。從報道的共晶結(jié)構(gòu)上看（圖9），TAS-120的二甲氧基苯環(huán)和其他抑制劑一樣伸入疏水口袋，同時與D641形成一個HB；母核部分則分別和hinge-binding的E562、A564有2個氫鍵作用；吡咯烷上的丙烯酰胺通過一定的角度指向P-loop區(qū)的cysteine。一方面TAS120保留了重要的氫鍵作用，另一方面引入的warhead可以和Cys殘基形成共價鍵。最終使得Futibatinib對FGFR1-4的活性都非常的高，并且有利于提高分子的耐藥性。

       目前處于臨床的FGFR小分子較多，此篇只是對經(jīng)典結(jié)合模式的概覽。以上所述部分只是個人的看法，也許與實際的研發(fā)思路并不相符。

       最近CDE的“以臨床價值為導(dǎo)向”的指導(dǎo)原則引起熱烈的討論，Me-too藥物的研發(fā)一時間遭到了眾多的質(zhì)疑。筆者也認(rèn)為盲目的簡單改變?nèi)〈赃_到破除專利的做法的確需要糾正，但仍有一部分me-too有其臨床價值。例如上述眾多FGFR抑制劑，大部分都是根據(jù)PD173074的結(jié)合模式衍化而來。創(chuàng)新本身就是需要站在前人的基礎(chǔ)上開枝散葉，對于一些優(yōu)質(zhì)的靶點，有針對性的開發(fā)具有不同臨床優(yōu)勢的me-too不僅能夠防止FIC壟斷市場，還可以為不同的病人提供個性化的藥物支持，同時還能夠有效降低企業(yè)的研發(fā)成本。

       參考文獻：

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