此前有一組專家呼吁在基因療法的研發(fā)過程中應(yīng)使用更好的研究方法，并更嚴密地監(jiān)測基因治療的副作用。但在上周四舉行一次會議上，專家委員會表示不應(yīng)倡導這種對快速發(fā)展的基因治療研究進行重大變革的策略。盡管該小組提出了如何使基因治療研究更安全的方法，但難以提出更廣泛的建議。
該委員會由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）召集組成，主要目的是針對基因治療的風險提出建議。此次會議首日的第一個會議主要討論的是基因注入細胞是否會最終導致癌癥發(fā)生，第二個會議則關(guān)注的是基因療法可能引起的肝損傷。
基因療法是否致癌仍存疑
在討論潛在的致癌風險時，專家們花了大量時間權(quán)衡和分析動物實驗的結(jié)果，其中一些甚至可以追溯到20多年前。結(jié)果表明，基因療法中一種常用的傳遞工具（腺相關(guān)病毒或AAV），可以將自身融合到某些動物的基因組中，至少在小鼠中，這種整合與肝癌的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。
今年早些時候，當一名接受生物技術(shù)公司UniQure開發(fā)的實驗性血友病基因療法的患者被診斷出患有肝癌后，人們對基因療法的致癌風險是否會在人類中同樣發(fā)揮作用的擔憂逐漸加劇。不過，UniQure已經(jīng)證明基因療法并不是導致患者患癌的元兇，F(xiàn)DA專家組也指出致癌風險仍然只是理論意義上的存在，而且在對大型動物和人類的試驗中，并未能重現(xiàn)在小鼠身上令人擔憂的致癌結(jié)果。
賓夕法尼亞大學研究員Denise Sabatino在會議上發(fā)言稱，對接受血友病基因治療的狗進行的一項研究表明，AAV確實融入了受試狗的基因組，但沒有導致參加試驗的狗出現(xiàn)癌癥。美國頂級基因治療中心、全國兒童醫(yī)院再生醫(yī)學中心主任Christopher Breuer對此表示“這是基因療法中需要非常嚴密監(jiān)測的一部分，但是到目前為止，臨床上對此并沒有足夠程度的認識”。根據(jù)輝瑞向FDA提交的一份公開文件顯示，該公司在基因治療方面投入了大量資金，但該公司認為，在“基因療法與人類致癌存在明確的因果關(guān)系”之前，公司不應(yīng)該進行更多的動物基因整合研究。輝瑞聲稱，使用人類細胞系，進行評估致癌風險的額外實驗，結(jié)論會更加具有相關(guān)性。
與此同時，F(xiàn)DA小組成員表示，更長期的動物試驗可能會更有效地捕捉AAV潛在的致癌風險，F(xiàn)DA建議追蹤迄今為止接受諾華脊髓性肌萎縮癥治療Zolgensma共計800多名兒童的健康狀況。此外，專家們還建議對基因治療成分進行更仔細的審查。
但也有業(yè)內(nèi)人士不愿向FDA提出廣泛的建議，因為目前還沒有針對基因治療的各個方面制定規(guī)則。安德森癌癥中心生物制劑分析開發(fā)負責人TabyAhsan表示，“我們才開始了解基因治療可能存在的科學問題，但現(xiàn)在的情況逼迫我們現(xiàn)在就需要開始推動標準化。認識到當前的現(xiàn)狀，將有助于我們在前進的過程中，為臨床前研究設(shè)計提供可靠的建議。”
肝**監(jiān)管無標準可依
雖然人類AAV基因治療致癌風險可能只是理論上的存在，但肝**是迄今為止的基因療法臨床測試中報告的最常見的副作用之一，并且在少數(shù)情況下會導致患者出現(xiàn)嚴重的健康問題。
在一項由Audentes Therapeutics開發(fā)的基因療法的研究中，三名兒童接受了非常高劑量的治療后，出現(xiàn)了嚴重肝損傷，最終三人不幸死亡。目前，三名患兒的死亡與治療之間的確切聯(lián)系尚不清楚。在接受Zolgensma治療的患者中也報告了兩例急性肝功能衰竭，并且在多項基因治療研究中，許多血友病患者在治療后，肝酶計數(shù)出現(xiàn)顯著增加。顯然，肝**已經(jīng)成為基因療法一個潛在的令人擔憂的副作用。
專家們呼吁研究人員應(yīng)該更全面地篩查和評估受試者先前是否患有肝 臟疾病，專家們認為此舉可能會影響副作用的發(fā)展。美國國家糖尿病、消化和腎 臟疾病研究所的肝 臟專家Theo Heller在會議上表示，“很多研究在早期階段，都錯過了讓肝病學家參與的機會，要知道肝**是基因療法的常見副作用。”
會議主席兼舊金山加利福尼亞大學帕克癌癥免疫治療研究所副所長Lisa Butterfield也表示支持仔細篩查。不過，委員會幾乎沒有就如何最有效地管理肝 臟安全風險提出其他具體建議。值得注意的是，盡管研究表明，肝**最嚴重的健康后果通常只發(fā)生更高的劑量治療之后，但專家們反對對基因治療的測試劑量設(shè)置上限。
此外，一些專家還指出，目前一個主要的困境，在于難以明確基因治療劑量的構(gòu)成，因為成分中可能包含治療性DNA以外的物質(zhì)。美國國家人類基因組研究所的高級研究員Charles Venditti表示，“這種情況可能會混淆了基因治療的AAV**和毒副作用的問題，而造成的這一結(jié)果的原因，又是美國沒有基因治療領(lǐng)域的參考標準”。
存在風險，但不建議限制劑量
會上，委員會也提出了許多可能使基因治療試驗更加安全的方法，例如改善患者進行臨床試驗的入選篩查方式。然而，沒有一個小組成員同意以任何方式放慢研究速度，專家們也拒絕了對基因治療劑量施加上限，以降低風險的想法。
對此，專門從事基因治療的黑馬咨詢公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Anthony Davies表示，“雖然這次會議的結(jié)論，對于基因治療領(lǐng)域臨床前和臨床不良事件等方面來說是積極的信號，但在很大程度上，專家們的建議并沒有觸及到可以幫助該領(lǐng)域面向未來可能采取的具體措施。”專家們表示，由于目前基因療法的生產(chǎn)方式以及某些安全風險的評估方式不一致，因此很難提出可以普遍應(yīng)用的建議。
此前，基因治療臨床試驗中發(fā)生的一系列安全事件重新引發(fā)了外界長期以來對基因療法副作用的擔憂，以及對使用高治療劑量的顧慮。去年，神經(jīng)肌肉疾病治療研究導致了三名兒童死亡，這似乎也促使FDA盡快尋求專家們的建議。FDA組織和高級治療辦公室主任Wilson Bryan在周四的會議開幕式上說，“FDA對這一領(lǐng)域的研發(fā)熱情必須謹慎評估，因為藥物開發(fā)的最大風險會落在接受研究產(chǎn)品的患者身上。”
參考來源：At FDA meeting, gene therapy experts wrestle with field's blindspots
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