2021年9月6日，蘇州藥明巨諾生物科技有限公司宣布其靶向CD19的自體嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞免疫治療產(chǎn)品倍諾達（瑞基奧侖賽注射液，研發(fā)代號JWCAR029）被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）成人患者。該產(chǎn)品為中國首 個獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品，也是全球第六款獲批的CAR-T產(chǎn)品。

       來源：藥明巨諾官網(wǎng)

       倍諾達是首 款中國自主開發(fā)的、獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品，也是目前唯一同時獲得“重大新藥創(chuàng)制”專項、優(yōu)先審評和突破性治療藥物三項殊榮的已獲批CAR-T產(chǎn)品。

       倍諾達的獲批是基于一項單臂、多中心、關(guān)鍵性研究（RELIANCE研究）的結(jié)果，旨在評估瑞基奧侖賽在中國復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者中的有效性及安全性。RELIANCE研究結(jié)果顯示，瑞基奧侖賽展現(xiàn)了較高且持續(xù)的疾病緩解率，以及較低的CAR-T治療相關(guān)**。

       藥明巨諾在第62屆美國血液學會（ASH）年會上公布瑞基奧侖賽注射液在新藥研究路徑下的關(guān)鍵性臨床研究（RELIANCE試驗）數(shù)據(jù)。在JWCAR029關(guān)鍵性研究（RELIANCE試驗）中的58例可評估有效性患者數(shù)據(jù)顯示，最 佳客觀緩解率為75.9%（95% CI，62.8 ~ 86.1），最 佳完全緩解率為51.7%（95% CI，38.2 ~ 65.1）。中位隨訪時間8.9個月，未達到中位OS，6個月DOR、PFS和OS分別為60.0%、54.2%和90.8%。在59例接受治療的患者中，28位患者（47.5%）出現(xiàn)了不同等級的細胞因子釋放綜合征（CRS）。分別有2位患者（3.4%）與1位患者（1.7%）出現(xiàn)了3級與4級CRS。CRS的中位發(fā)病時間為輸注后的4.5天（范圍1至5），中位持續(xù)時間為7.0天（范圍1至18）。12位患者出現(xiàn)了神經(jīng)**，其中僅有3位患者（5.1%）表現(xiàn)嚴重（均為3級）。神經(jīng)**的中位發(fā)病時間為輸注后的8.5天，中位持續(xù)時間為12.5天（范圍1至49）。除1例患者在CAR-T細胞回輸后第8天死亡（因膿毒癥導致的死亡）時4級的CRS仍然未得到緩解，其他所有患者的CRS和神經(jīng)**癥狀均得到解決并消失。

       大B細胞淋巴瘤（LBCL）是所含大B淋巴樣細胞的細胞核大小超過正常巨噬細胞核或超出正常淋巴細胞核兩倍的惡性淋巴瘤，主要為彌散類型，是所有國家和年齡組最常見的非霍奇金淋巴瘤的一個亞類，占新診斷病例的三分之一以上。傳統(tǒng)的放化療、手術(shù)、造血干細胞移植等治療方法雖然延長了部分血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的生存時間；R-CHOP、R-CHOEP、R-miniCHOP、DA-EPOCH-R作為目前一線治療方案，對于復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）患者的治療仍然存在預后差、死亡風險高的問題。復發(fā)、難治甚至耐藥現(xiàn)象，仍然是目前所面臨的巨大挑戰(zhàn)?！?020版CSCO淋巴瘤診療指南》已將CAR-T細胞治療納入復發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤的備選方案。

       01

       CAR-T療法的全球批準

       嵌合抗原受體（CAR，Chimeric antigen receptor）-T細胞免疫療法是一種腫瘤過繼細胞免疫療法，基本原理是利用基因工程修飾T淋巴細胞，使其表達嵌合抗原受體，以非MHC（major histocompatibility complex，主要組織相容性復合體）限制性的方式殺傷腫瘤細胞。作為一種近些年興起的腫瘤治療方法，目前已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第４種腫瘤治療方法。該療法在臨床試驗中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，并在治療血液腫瘤方向有顯著治療效果[1-2]。

  1-4代CAR-T細胞結(jié)構(gòu)示意圖[3]

       CAR的結(jié)構(gòu)主要包括三部分: 胞外抗原結(jié)合區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導區(qū)。胞外抗原結(jié)合區(qū)由抗體的可變區(qū)序列（scFv）)構(gòu)成，負責特異性地識別并結(jié)合腫瘤細胞表面的抗原，通過針對不同腫瘤細胞表面的特異性抗原來設(shè)計CAR的胞外抗原結(jié)合區(qū)；跨膜區(qū)負責連接胞外抗原結(jié)合區(qū)和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導區(qū)，由同源或異源的二聚體膜蛋白組成，通過改變跨膜區(qū)的設(shè)計可以調(diào)節(jié)CAR基因的表達程度；胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導區(qū)通常采用免疫受體酪氨酸活化基序，最常見的是CD3ζ 和免疫球蛋白Fc受體γ鏈[4]。

       (1) Kymriah（Tisagenlecleucel、CTL019）：全球首 款CAR-T療法產(chǎn)品

       2017年8月30日，美國FDA批準諾華公司的Kymriah上市，用于治療病情難治或出現(xiàn)兩次及以上復發(fā)的25歲以下B細胞前體急性淋巴性白血?。ˋLL）患者。這是人類歷史上首次批準的一種CD19靶向的基因修飾自體T細胞免疫療法（CAR-T療法），通過修飾患者自身的T細胞來對抗和殺死癌細胞。

       2018年5月1日，諾華公司宣布Kymriah第二個適應(yīng)癥被FDA批準上市，用于先前接受兩種或兩種以上系統(tǒng)治療的成人復發(fā)性或難治性（r/r）大B細胞淋巴瘤患者（r/r LBCL）的治療，包括非特指型彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

       在一項開放標簽、多中心、單臂試驗 (ELIANA, NCT02228096) 中評估了 Kymriah在患有r/r B細胞前體ALL的兒童和年輕成人中的療效。試驗結(jié)果顯示，在63名可評估的患者中，注射Kymriah三個月后的CR/CRi達83%，所有患者均為MRD陰性。一項開放標簽、多中心、單臂試驗（JULIET，NCT02445248）試驗評價了Kymriah在接受≥ 2 線化療（包括利妥昔單抗和蒽環(huán)類藥物，或自體造血干細胞移植（HSCT））后復發(fā)或難治性DLBCL患者中的有效性和安全性。試驗結(jié)果顯示，r/r LBCL患者的總緩解率達50%、完全緩解率為32%、18%的患者部分緩解。安全性結(jié)果表明，Kymriah最常見的不良反應(yīng)（>20%）為細胞因子釋放綜合征（79%）、低丙種球蛋白血癥（43%）、不明原因感染（41%）、發(fā)熱（40%）、食欲減退（37%）、頭痛（37%）、腦?。?4%）、低血壓（31%）、出血發(fā)作（31%）、心動過速（26%）、惡心（26%）、腹瀉（26%）、嘔吐（26%）、病毒感染性疾?。?6%）、缺氧（24%）、疲勞（25%）、急性腎損傷（24%）、水腫（21%）、咳嗽（21%）和譫妄（21%）。

       諾華公司的年報顯示，2019年Kymriah的銷售額僅為2.78億美元。盡管2020年受到COVID-19的嚴重影響，但仍實現(xiàn)了大幅的增長，達到了4.74億美元。

       2018年9月27日，西比曼生物科技集團（Cellular Biomedicine Group Inc.）宣布，其已與諾華公司達成戰(zhàn)略許可和合作協(xié)議，負責在中國生產(chǎn)和供應(yīng)CAR-T細胞治療藥物Kymriah?（Tisagenlecleucel），諾華公司將成為營銷許可的獨家持有人。CDE顯示，Kymriah在中國已獲得臨床試驗（JXSL1900067、JXSL1900121、CXSL2000370、CXSL2000369）默示許可。藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，其用于治療成人復發(fā)性或難治性侵襲性B-細胞非霍奇金淋巴瘤臨床III期試驗（CTR20200561）已于2020年6月15日開始招募。

       2017月10日18日，吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T療法產(chǎn)品“Yescarta”被美國FDA批準上市，用于接受兩種或兩種以上系統(tǒng)治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）的成人患者，包括非特指型的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，是美國FDA批準的首 款針對特定非霍奇金淋巴瘤（NHL）的CAR-T細胞藥物。2021年3月5日，其用于接受2種或多種系統(tǒng)治療后復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（r/r FL）成人患者的擴展適應(yīng)癥申請獲得美國FDA加速批準，成為全球首 個獲批上市用于r/rFL的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。據(jù)ZUMA-5單臂、開放標簽、多中心試驗結(jié)果顯示，Yescarta的中位隨訪時間達到17.5個月時， 104例療效可評估的惰性非霍奇金淋巴瘤患者的總緩解率（ORR）達到92%，完全緩解率（CR）達到76%，其中濾泡淋巴瘤患者的ORR為94%，CR達到80%，中位DOR、PFS、OS尚未達到，64%的FL患者在數(shù)據(jù)截止時仍保持緩解。

       復星凱特生物科技有限公司2017年初從吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司引進Yescarta (Axicabtagene ciloleucel) 在中國進行技術(shù)轉(zhuǎn)移，并獲授權(quán)在中國進行本地化生產(chǎn)的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品。阿基侖賽注射液（奕凱達，Yescarta）用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫大B細胞淋巴瘤）的新藥上市申請已于2021年6月22日獲得NMPA批準上市。2021年8月17日，NMPA正式將阿基侖賽注射液的新增適應(yīng)癥納入突破性治療藥物程序，擬定適應(yīng)癥為治療接受過二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL），包含濾泡性淋巴瘤（FL）和邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）。

       吉利德公司年報顯示，Yescarta 2020年全年取得了5.63億美元的銷售業(yè)績，相較于2019年全年4.56億美元的銷售業(yè)績，實現(xiàn)了23.46%的增長幅度。

       (3) Tecartus（Brexucabtagene autoleucel、KTE-X19）：全球首 個治療成人復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。

       2020年7月24日，吉利德旗下Kite Pharma Inc.公司的CD19靶向CAR-T細胞療法Tecartus在美國獲FDA加速批準上市，成為全球首 個并且是唯一一個獲批治療成人復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。

       一項單臂、開放標簽、多中心臨床試驗（ZUMA-2、NCT02601313）對先前接受過蒽環(huán)類藥物或包含苯達莫司汀的化療、抗CD20抗體和Bruton酪氨酸激酶抑制劑（BTKi；伊布替尼或阿卡替尼）的復發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）成年患者單次注射Tecartus的療效和安全性進行了評估。臨床結(jié)果顯示，在有效評估患者中的客觀緩解率（ORR）為87%，完全緩解率為62%，部分緩解率為25%。安全性試驗結(jié)果顯示，Tecartus 最常見的（≥ 10%）3級或以上不良反應(yīng)為貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、低血壓、低磷血癥、腦病、白細胞減少癥、缺氧、發(fā)熱、低鈉血癥、高血壓、不明原因感染、肺炎、低鈣血癥和淋巴細胞減少癥。

       根據(jù)吉列德（Gilead Sciences Inc）公司2020年年報顯示，Tecartus銷售額為0.44億美金。

       (4) Breyanzi（Lisocabtagene maraleucel、JCAR017）：**更低

       2021年2月5日，百時美施貴寶（BMS）旗下Juno Therapeutics公司開發(fā)的CD19靶向CAR-T療法Breyanzi（Lisocabtagene maraleucel，研發(fā)代號JCAR017）被美國FDA批準上市，用于治療經(jīng)過2種或多種系統(tǒng)治療線后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r LBCL）的成年患者，包括未特指的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）（包括源自惰性淋巴瘤的DLBCL）、高級別B細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤、3B級濾泡性淋巴瘤。該療法獲得美國FDA授予的孤兒藥、突破性療法認定和再生醫(yī)學先進療法認定（RMAT）。這款療法的獨特之處在于，Breyanzi由純化的CD8陽性和CD4陽性T細胞以特定比例組成，從而可以更好地控制細胞療法的毒副作用。

       在一項開放標簽、多中心、單臂試驗 (TRANSCEND、NCT02631044) 中對r/r LBCL成人患者使用Breyanzi療效評估發(fā)現(xiàn)，總緩解率為73%，54%的患者達到完全緩解（CR）。不良反應(yīng)結(jié)果提示，Breyanzi最常見的任何級別（≥ 20%）的非實驗室不良反應(yīng)為疲勞、細胞因子釋放綜合征（CRS）、肌肉骨骼疼痛、惡心、頭痛、腦病、不明原因感染、食欲下降、腹瀉、低血壓、心動過速、頭暈、咳嗽、便秘、腹痛疼痛、嘔吐和水腫。

       (5) Abecma（Idecabtagene vicleucel、bb2121）：全球首例BCMA靶向CAR-T細胞療法

       2021年3月26日，百時美施貴寶（BMS）旗下Celgene Corporation公司的靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體（CAR）-T細胞免疫療法Abecma得到美國FDA批準上市，用于治療既往接受過4種或更多種療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 單克隆抗體）后復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。此前Abecma被FDA授予孤兒藥和突破性藥物資格（BTD）。

       一項既往接受過至少3種治療（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 單克隆抗體）后復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者的臨床試驗（MM-001研究）顯示，在可評估的100名患者中，總緩解率（ORR）達72%，28%的患者達到完全緩解（CR），首次應(yīng)答的中位時間為1個月。Abecma安全性數(shù)據(jù)顯示，大于等于3 級的不良反應(yīng)包括細胞因子釋放綜合征 (9%)、神經(jīng)** (4%)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥 (1.6%)、感染 (23%) 和長期血細胞減少 (61%)。

       02

       其他臨床在研CAR-T

       Ciltacabtagene autoleucel（西達基奧侖賽）：

       西達基奧侖賽是由南京傳奇生物科技有限公司研發(fā)的一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）的療法，該療法用于治療復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）。

       2017年12月18日，中國NMPA將西達基奧侖賽納入優(yōu)先審評名單（CXSL1700201）；2020年8月，授予西達基奧侖賽突破性藥物資格（BTD）。目前在我國處于臨床II期研究階段。在美國，2019年2月被美國FDA授予孤兒藥資格；2019年12月FDA授予西達基奧侖賽突破性藥物資格。2020年12月22日，由Janssen Research & Development Llc和Nanjing Legend Biotech向FDA提交上市申請，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

       CARTITUDE-1（1b/2期）研究結(jié)果顯示，西達基奧侖賽18個月中位隨訪的總緩解率（ORR）為98%，其中80%的患者達到了嚴格意義的完全緩解（sCR）。18個月無進展生存率（PFS）為66%，總生存率（OS）為81%。

       03

       小結(jié)

       從2017年8月30日美國FDA批準全球首 款CAR-T細胞療法上市至今，全世界范圍內(nèi)已有6款CAR-T細胞療法產(chǎn)品被批準上市用于各種復發(fā)或難治性血液腫瘤的治療。國內(nèi)雖起步較晚，但也有多家公司布局CAR-T細胞療法并取得優(yōu)異的成績。

       作為近幾年新興的創(chuàng)新療法，已經(jīng)迅速從起步階段邁入了快速發(fā)展階段。相比于傳統(tǒng)創(chuàng)新藥物，CAR-T細胞療法研發(fā)成本高，并且需要采集患者T細胞進行個性化定制，導致了細胞免疫療法不菲的治療價格。另外，CAR-T細胞免疫療法也存在一定的風險，如脫靶效應(yīng)、細胞因子突釋綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)**等。但作為一種新興的細胞免疫療法，其給腫瘤患者帶來的希望是毋庸置疑的。

       所批準上市的6款CAR-T細胞療法產(chǎn)品中，5款產(chǎn)品針對的是CD19靶點，1款BCMA靶點。臨床在研（I-III期）的CAR-T療法也多集中于CD19靶點，與BCMA靶點療法比例達到5:1。

       在適應(yīng)癥方面，批準上市的CAR-T療法全部針對于非實體瘤的治療，CAR-T療法用于實體瘤的研究僅處于臨床II期（4例）、臨床I期（4例）、臨床前（6例）等早期研發(fā)階段，離上市尚為遙遠。

       因此，新靶點、新治療領(lǐng)域（實體瘤）或?qū)⑹荂AR-T細胞療法未來發(fā)展的重要方向。期待在不久的將來，CAR-T療法能為更多的腫瘤患者帶來福音。

       參考文獻

       [1] 榮斌，原野，吳純啟，等。CAR-T細胞免疫療法的研究進展[J]。中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2018:6（30），8-12.

       [2] 李芳。CAR-T細胞免疫療法的原理及最新研究進展[J]?，F(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010：35（23），3648-3651.

       [3] 張婧，李小龍，黃曉峰，等。嵌合抗原受體T細胞在血液和實體腫瘤中的應(yīng)用[J]。廣東醫(yī)學，2018:39，253-257.

       [4] 肖義軍，周谷成。CAR-T 細胞免疫治療腫瘤的原理和臨床應(yīng)用概述[J]。生物學教學，2018:43（9），4-5.