ESMO，是腫瘤領(lǐng)域?qū)I(yè)人員關(guān)注的全球性重要會(huì)議之一，披露了全球最前沿的腫瘤學(xué)信息，為業(yè)界研發(fā)提供了非常有針對(duì)性的數(shù)據(jù)參考。CDK抑制劑，憑借首 個(gè)上市品種于2020年全球突破50億美元大關(guān)，其家族系列靶點(diǎn)也逐漸成為研發(fā)熱點(diǎn)，本次ESMO重點(diǎn)提及了最熱的CDK4/6，以及CDK1、CDK7、CDK12靶點(diǎn)及抑制劑研發(fā)狀態(tài)，匯總?cè)缦隆?/p>

       2021年ESMO大會(huì)議題，搜索與CDK1相關(guān)的內(nèi)容，主要包含2個(gè)主題，但2個(gè)主題的主角均為Zentails公司開(kāi)發(fā)的WEE1抑制劑ZN-c3，而WEE1是CDK1的上游靶點(diǎn)。早在今年的AACR大會(huì)上，ZN-c3的部分?jǐn)?shù)據(jù)已經(jīng)公布，而此次摘要中公開(kāi)的結(jié)果，主要是藥效藥代數(shù)據(jù)和聯(lián)合用藥中的劑量遞增數(shù)據(jù)。

       藥效藥代方面，使用ZN-c3(80mg/kg qdx3)治療荷瘤小鼠，顯示出對(duì)腫瘤中磷酸化CDK1的顯著抑制；I期臨床中，通過(guò)對(duì)23名受試者(300 mg qd或更高劑量)進(jìn)行皮膚穿刺活檢，18/23名患者(78.3%)顯示出靶標(biāo)命中，其中5名患者顯示放療后的響應(yīng)。

       而從血漿檢測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)看，藥物暴露與WEE1抑制之間存在明顯相關(guān)，4名患者中，2/3患者(66.7%)以RP2D或更高劑量給藥，觀察到了WEE1通路調(diào)控的證據(jù)(如p-CDK1減少，γH2AX或Ki67增加)。

       聯(lián)合用藥劑量遞增方面，主要是ZN-c3聯(lián)合化療治療鉑類耐藥或難治性卵巢癌、腹膜癌或輸卵管癌的Ib期劑量遞增研究，使用的化療藥物主要有多柔比星、卡鉑、紫杉醇、吉西他濱，以評(píng)估安全性、藥代、藥效；進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，尚未在摘要中披露。

       表1.1 2021 ESMO相關(guān)CDK1的報(bào)告題目

       關(guān)于靶點(diǎn)CDK4/6的報(bào)告內(nèi)容

       2021年ESMO大會(huì)議題，搜索與CDK4/6相關(guān)的內(nèi)容，共有17條報(bào)告與之相關(guān)，進(jìn)一步進(jìn)行篩選，具體體現(xiàn)的是已上市品種的報(bào)告及摘要，重點(diǎn)結(jié)果如下。

       abemaciclib 相關(guān)報(bào)道(153P)

       一項(xiàng)大型的研究中，共招募5637名受試者，絕經(jīng)前占比43.5%和絕經(jīng)后占比56.5%，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者的年齡中位數(shù)分別為44和59歲，31.5%的絕經(jīng)前患者40歲。與絕經(jīng)后患者相比，絕經(jīng)前患者具有更大的腫瘤和更好的新輔助化療給藥方案。絕經(jīng)后患者組使用芳香酶抑制劑較多，絕經(jīng)前患者組使用他莫昔芬較多。下表為絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者的基線特征和首次內(nèi)分泌治療總結(jié)。

       palbociclib & ribociclib相關(guān)報(bào)道(256P)

       一項(xiàng)研究中納入36名患者，年齡中位數(shù)59歲，其中21名患者使用palbociclib，15名患者使用ribociclib，同步內(nèi)分泌治療；17名為PIK3CA突變體(12人為外顯子20、5人為外顯子9)。1名患者在外顯子9和20上都有雙突變，且在開(kāi)始治療后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，12個(gè)月非突變組的總緩解率為26%。3例患者病情穩(wěn)定，11例(57.89%)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且3例患者在不到1年內(nèi)死亡。17例PIK3CA突變患者中，無(wú)完全或部分反應(yīng)者，同時(shí)只有1例患者病情穩(wěn)定。16例患者有疾病進(jìn)展，5例在1年內(nèi)死亡。與PIK3CA野生型相比，PIK3CA突變組表現(xiàn)了更短的無(wú)進(jìn)展生存期(18個(gè)月VS 32.2個(gè)月)和更短的總生存期(41.7個(gè)月VS 45 個(gè)月)。外顯子9突變患者的平均PFS優(yōu)于外顯子20突變(22.2 個(gè)月VS 11.2個(gè)月)。

       palbociclib 相關(guān)報(bào)道(240P)

       一項(xiàng)研究招募191名患者，140名為一線，中位年齡數(shù)為57.6歲(48.6-68.9)；絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者占比50% (68/136)；29%出現(xiàn)三代測(cè)序的LA/MBC；33%(46/138)患有內(nèi)臟疾病，67%(92/138)患有非內(nèi)臟疾病，47% (65/138)患有骨骼疾病。觀察期為palbociclib啟動(dòng)后的24個(gè)月，觀察期結(jié)束后，91%(127)被列為最優(yōu)反應(yīng)，6%(9)為進(jìn)展，3%(4)為未知。中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為22.5個(gè)月，中位總生存期尚未到達(dá)。觀察期結(jié)束后，51%(71)人繼續(xù)治療，49% (n=69)停止治療。

       表2.1 2021 ESMO相關(guān)CDK4/6的報(bào)告題目

       關(guān)于靶點(diǎn)CDK7的報(bào)告內(nèi)容

       2021年ESMO大會(huì)議題，搜索與CDK7相關(guān)的內(nèi)容，共有5條報(bào)告與之相關(guān)，進(jìn)一步進(jìn)行篩選，具體體現(xiàn)臨床品種的報(bào)告及摘要重點(diǎn)結(jié)果如下。

       SY-5609(13P+14P)

       據(jù)報(bào)道，SY-5609是一種有效的選擇性CDK7抑制劑，用于晚期實(shí)體瘤(包括卵巢癌)患者的I期臨床研究，此次大會(huì)披露了該品種的部分藥效、藥代數(shù)據(jù)。在所有的給藥方案中，都觀察到了劑量與腫瘤抑制之間的關(guān)系，當(dāng)以BID和QD給予相同的給藥量時(shí)，腫瘤抑制明顯增強(qiáng)。

       另一項(xiàng)研究，在RAS突變的PDAC-PDX模型中，耐受性良好，停藥后2周消退。體內(nèi)，單劑量SY-5609和單劑量吉西他濱均可誘導(dǎo)部分腫瘤生長(zhǎng)抑制，聯(lián)合用藥可達(dá)到近于完全的腫瘤生長(zhǎng)抑制(97%)，同時(shí)耐受良好。

       再一項(xiàng)研究中，51名患者入組，兩種QD給藥方式，4mg/d或5mg/d均通過(guò)了**評(píng)價(jià)，當(dāng)前還處于繼續(xù)爬坡階段。單藥使用SY-5609，出現(xiàn)惡心、腹瀉、疲勞、食欲下降、血小板減少(≥20%)，且大多數(shù)為低級(jí)可逆。6名患者腫瘤縮小了8.7%-18.1%，中位時(shí)間為198天；1名已延長(zhǎng)SD的PDAC患者顯示了CA19-9近72%的降低，1名軟巢癌患者CA-125減少了84%。

       CT7001（samuraciclib）

       一項(xiàng)研究中，納入31名接受氟維司群和samuraciclib標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合用藥的HR+BC受試者，6名受試者使用samuraciclib劑量為240mg/每日一次，25名受試者使用360mg/每日一次，聯(lián)合療效總體耐受性良好，不良反應(yīng)為1-2級(jí)的惡心、嘔吐、腹瀉，大部分受試者持續(xù)接受治療直至疾病進(jìn)展。

       另一項(xiàng)研究中，劑量遞增試驗(yàn)招募了33人，分為5組(120mg OD、240mg OD、360mg OD、480mg OD、180mg BID)；腫瘤活檢隊(duì)列11名患者給藥用于藥效學(xué)評(píng)價(jià)；食藥相關(guān)納入15名患者；擴(kuò)展隊(duì)列納入23名患者；血漿暴露量于8-15天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且按比例遞增；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉。整體數(shù)據(jù)體現(xiàn)，食物對(duì)藥效無(wú)顯著影響。20名TNBC患者可進(jìn)行RECIST評(píng)估，12/20在FPBS時(shí)病情穩(wěn)定，3人已接受治療＞1年。

       表3.1 2021 ESMO相關(guān)CDK7的報(bào)告題目

       關(guān)于靶點(diǎn)CDK12的報(bào)告內(nèi)容

       2021年ESMO大會(huì)議題，搜索與CDK12相關(guān)的內(nèi)容，共有10條報(bào)告與之相關(guān)，進(jìn)一步進(jìn)行篩選，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，大部分與CDK12相關(guān)的是受試者伴隨CDK12突變、CDK12重排，報(bào)告題目匯總?cè)缦隆?/p>

       表4.1 2021 ESMO相關(guān)CDK12的報(bào)告題目

       總結(jié)

       以上即為2021年度ESMO關(guān)于CDK家族抑制劑的臨床最新數(shù)據(jù)披露情況，現(xiàn)總結(jié)如下：

       1)臨床數(shù)據(jù)還是以CDK4/6抑制劑為主，數(shù)據(jù)信息披露最多；

       2)CDK家族其他靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的為CDK7抑制劑，已有品種進(jìn)展到II期臨床，其兩方面的作用機(jī)制，潛力巨大；

       3)CDK1主要以上游靶點(diǎn)WEE1為開(kāi)發(fā)方向，臨床品種活躍度較高；

       4)CDK12現(xiàn)正處于被高度關(guān)注狀態(tài)，尚未有臨床代表品種問(wèn)世。

       參考文獻(xiàn)：

       1.全文參考ESMO官網(wǎng)信息https://www.esmo.org/