血栓是指血液中的難溶性物質(zhì)發(fā)生聚集形成的血凝塊或沉積物，它是三大心血管疾病，即心臟病、腦卒中和靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）的根源所在。在美國(guó)每年有10-30萬(wàn)人死于靜脈血栓，在歐洲每年死于靜脈血栓的人數(shù)高達(dá)50萬(wàn)，而在中國(guó)因心腦血管疾病造成的死亡人數(shù)已占總?cè)藬?shù)的22.5%。在防治心腦血管疾病的過(guò)程中，抗凝治療是主要方法。

       PART

       01.

       凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)

       凝血是血漿中的可溶性纖維蛋白原變成不可溶的纖維蛋白的過(guò)程。

       在正常情況下，凝血蛋白以非活性形式在血液中循環(huán)。當(dāng)血管損傷后機(jī)體會(huì)引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，內(nèi)源性凝血途徑（如凝血因子X(jué)IIa、Xia、IXa 和VIIIa）和外源性凝血途徑（如組織因子、凝血因子VIIa）的一系列凝血因子被相繼酶解激活，最終通過(guò)共同凝血途徑，即因子X(jué)a、因子Va在鈣離子和磷脂膜的參與下組成凝血酶原復(fù)合物，將凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福╰hrombin），凝血酶將纖維蛋白原酶解為纖維蛋白單體，并交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白凝塊（fibrin），從而完成凝血過(guò)程。

       凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)如圖1所示。

       PART

       02.

       抗凝藥物發(fā)展歷程

       抗凝藥物發(fā)展歷程如圖2所示。維生素K拮抗劑和肝素在抗凝劑市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)地位已經(jīng)超過(guò)半個(gè)世紀(jì)。

       肝素是最早的抗凝藥物，它能與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中各種因子相互作用，臨床上使用的肝素鈉注射液只能用于短期預(yù)防血栓的形成（不超過(guò)2周）。雖然其起效非常快，但臨床出血率高，還會(huì)引起血小板數(shù)量減少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），約3%的患者會(huì)出現(xiàn)HIT，這進(jìn)一步增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

       低分子量肝素（low molecular weight heparins， LMWHs）可顯著降低HIT的發(fā)生率，以依諾肝素為代表，它不僅可以預(yù)防靜脈血栓栓塞，還可用于治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征，2008年其銷(xiāo)售額高達(dá)40億美元。然而，雖然LMWHs的生物利用度高，出血率低，但是需要皮下注射，降低了患者用藥的依從性。

       維生素K拮抗劑以華法林為代表，華法林能抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子II、VII、IX、X的合成，從而阻礙血栓繼續(xù)增長(zhǎng)。雖然華法林具有顯著的抗凝效果，房顫患者使用華法林治療后可使卒中發(fā)生率降低64%，但是該藥有嚴(yán)重且致命的出血風(fēng)險(xiǎn)，藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)難以預(yù)測(cè)，與多種藥物和食物存在相互作用，使用時(shí)需要監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International Normalized Ratio，INR）并將INR值控制在2-3。

       因此開(kāi)發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)之間具有線(xiàn)性關(guān)系的抗凝劑，提高安全性，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，并且改善患者用藥的依從性，這些需求為新型口服抗凝藥物提供了廣闊的市場(chǎng)前景和發(fā)展機(jī)遇。

       由圖3可清晰地看出，LMWHs的市場(chǎng)份額由2008年的45億美元縮減至2014年的28.5億美元，而新型口服抗凝血藥物，以阿哌沙班、利伐沙班和達(dá)比加群酯為代表，其銷(xiāo)售額則由2008年的8.35億美元迅速上升至2014年的53億美元，銷(xiāo)售額提高了5倍之多。

       Figure 3. The global anticoagulants market (left) from IMS Health, Evaluate Pharma and Datamonitor; The sales of dabigatran etexilate, rivaroxaban and apixaban in 2015-2020 (right) from Yaodu.

       01達(dá)比加群酯

       達(dá)比加群酯（dabigatran etexilate）是由勃林格殷格翰研發(fā)的一種可逆的直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitors，DTIs），它是繼華法林出現(xiàn)之后，50年來(lái)第一個(gè)上市的新型口服抗凝血藥物， 2008年由EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Pradaxa?，用于治療中風(fēng)、肺栓塞、靜脈血栓形成和靜脈血栓栓塞，2019年銷(xiāo)售額達(dá)17.12億美元。

       達(dá)比加群酯以濃度依賴(lài)的方式高效和選擇性抑制凝血酶的形成，其血藥濃度與凝血相關(guān)參數(shù)，如活化凝血酶原時(shí)間（activated prothrombin time，aPTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）及血凝時(shí)間（ecarin clotting time）密切相關(guān)。

       因此，與華法林相比，達(dá)比加群酯的藥效可預(yù)測(cè)，臨床使用時(shí)不需要定期凝血監(jiān)測(cè)，并且該藥不經(jīng)肝 臟CYP酶代謝，同服質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑和胺碘酮時(shí)沒(méi)有藥物-藥物相互作用。

       RE-LY研究是一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，隨機(jī)比較了達(dá)比加群酯與華法林在18113例房顫患者（平均隨訪2年）中的有效性和安全性。該研究評(píng)估了兩種劑量方案，分別是每日兩次服藥，每次110 mg或150 mg。以中風(fēng)或全身栓塞為主要療效終點(diǎn)，兩種劑量下的達(dá)比加群酯療效均不劣于華法林，150 mg劑量組療效則優(yōu)于華法林。然而，150 mg達(dá)比加群酯組的大出血發(fā)生率與華法林組相似，服用110 mg達(dá)比加群酯則使得大出血發(fā)生率顯著降低。

       Table 1. Bleeding events according to centre’s mean time in therapeutic range

       02利伐沙班

       利伐沙班（rivaroxaban）是由拜耳公司研發(fā)的一種可逆的凝血因子X(jué)a抑制劑，2008年由EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Xarelto?，用于治療肺栓塞、中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈病變、外周動(dòng)脈疾病、靜脈血栓形成、靜脈血栓栓塞和動(dòng)脈粥樣硬化，2020年銷(xiāo)售額高達(dá)78.93億美元。

       利伐沙班的凝血因子X(jué)a抑制活性呈劑量相關(guān)性，進(jìn)而可延長(zhǎng)PT和aPTT時(shí)間，臨床使用時(shí)不需要監(jiān)測(cè)INR值。雖然利伐沙班不誘導(dǎo)或抑制CYP酶，但它由CYP3A4和CYP2J2代謝，并且利伐沙班還是P-gp底物，因此，同時(shí)使用這些酶的強(qiáng)效抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)，其生物利用度將受到影響。

       ROCKET研究是一項(xiàng)關(guān)于利伐沙班的III期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明，采用利伐沙班（1.71%）治療后每年中風(fēng)或全身栓塞的發(fā)生率低于華法林（2.16%），證明了利伐沙班在療效終點(diǎn)（中風(fēng)和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞）方面不劣于華法林。

       Table 2. Rates of primary efficacy outcomes of rivaroxaban and wafarin

       03阿哌沙班

       阿哌沙班（apixaban）是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種可逆的凝血因子X(jué)a抑制劑（factor Xa inhibitor），2011年由EMA批準(zhǔn)上市，商品名為Eliquis?，用于治療靜脈血栓栓塞、血栓形成和中風(fēng)，2020年銷(xiāo)售額突破100億美元（114.12億美元）。

       由于阿哌沙班的血藥濃度與aPTT、PT值之間具有良好的相關(guān)性，因此其抗凝效果可被預(yù)測(cè)。盡管阿哌沙班主要通過(guò)CYP3A3和CYP1A1/2代謝，但是就潛在的藥物相互作用而言，阿哌沙班的代謝譜似乎比其他相關(guān)化合物更安全。

       ARISTOTLE研究是一項(xiàng)關(guān)于阿哌沙班的III期臨床試驗(yàn)， 共招募了18201名房顫患者，其中4808人有中度或重度瓣膜病病史或有瓣膜手術(shù)史。在13389例無(wú)瓣膜性心臟病患者中，6681人使用阿哌沙班，6708人使用華法林；4808例無(wú)瓣膜性心臟病患者中，2438人使用阿哌沙班，2370人使用華法林。無(wú)論有無(wú)瓣膜性心臟?。╲alvular heart disease，VHD），使用阿哌沙班治療后，與華法林相比，卒中或全身性栓塞的發(fā)生率以及大出血發(fā)生率均顯著降低。

       Figure 4. Efficacy and safety outcomes of apixaban and warfarin.

       PART

       03.總結(jié)

       隨著人口老齡化程度的加重，心腦血管疾病發(fā)病率增加，更為安全且用藥更為便利的新型口服抗凝劑的市場(chǎng)發(fā)展勢(shì)頭愈發(fā)強(qiáng)勁。盡管前述三種抗凝劑具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)行為，不需要定期進(jìn)行凝血監(jiān)測(cè)，但是仍需進(jìn)行更為詳細(xì)的對(duì)比研究以確定這些新型藥物在療效和安全性方面是否存在顯著差異。

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