日前，由于Allogene旗下AlloCAR-T臨床試驗(yàn)患者出現(xiàn)染色體異常，并可能導(dǎo)致患者發(fā)生癌癥風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA已經(jīng)要求該公司暫停全部CAR-T療法試驗(yàn)。
目前，F(xiàn)DA此次舉措還有很多未知數(shù)，可能波及的結(jié)果范圍或?qū)⒅欢虝旱厣婕暗紸llogene的研發(fā)計(jì)劃，未來(lái)也有可能一直擴(kuò)展到整個(gè)細(xì)胞治療領(lǐng)域棘手的問(wèn)題。Jefferies分析師預(yù)計(jì)Allogene面臨的臨床擱置經(jīng)過(guò)數(shù)月的努力最終將得到解決，但在現(xiàn)階段不可能完全排除其他情況。
據(jù)此前的報(bào)道顯示，1名接受過(guò)大量預(yù)處理的淋巴瘤患者在接受Allogene的抗CD19 CAR-T候選藥物ALLO-501A的輸注后，患者經(jīng)歷了1級(jí)CRS和2級(jí)ICANS（CAR-T治療中常見(jiàn)的不良反應(yīng)），患者所有血細(xì)胞系都減少了。進(jìn)一步的骨髓活檢分析發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)具有染色體異常的抗CD19 CAR-T細(xì)胞。隨后，Allogene向FDA報(bào)告了異常情況，促使FDA暫停了該生物技術(shù)公司的AlloCAR-T臨床試驗(yàn)。FDA此次因應(yīng)措施的程度，反映了此類染色體異常導(dǎo)致患者發(fā)生癌癥的可能性。
ALLO-501A療法中使用工程改造的T細(xì)胞是同種異體的，這意味著它們來(lái)自健康供體，可用于任何患者，而不是自體T細(xì)胞。AlloCAR-T療法輸入人體后，兩種同種異體CAR-T藥物ALLO-501和ALLO-501a會(huì)識(shí)別患者體內(nèi)的CD19，隨后進(jìn)行基因編輯，敲除T細(xì)胞受體基因和CD52基因以降低GVHD和異基因排斥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)ALLO-647可以抑制宿主免疫系統(tǒng)，允許患者持續(xù)接受AlloCAR- T治療。
安全問(wèn)題長(zhǎng)期以來(lái)一直困擾著CAR-T領(lǐng)域，同種異體和自體T細(xì)胞療法在臨床階段中出現(xiàn)的問(wèn)題都將會(huì)受到FDA的謹(jǐn)慎評(píng)估。不過(guò)，現(xiàn)階段對(duì)于基因療法ALLO-501A的猜測(cè)多于事實(shí)。一個(gè)懸而未決的問(wèn)題是，細(xì)胞是如何發(fā)生異常的。細(xì)胞可能是在基因編輯過(guò)程中或在快速擴(kuò)增時(shí)發(fā)生了染色體變化。分析其中可能的原因，Allogene使用的TALEN編輯技術(shù)或任何改變?nèi)旧w特定部分的療法，都可能面臨同類型的問(wèn)題，這可能也會(huì)給其他生物技術(shù)公司或更廣泛的同種異體T細(xì)胞治療領(lǐng)域帶來(lái)監(jiān)管挫折。
對(duì)此，Jefferies分析師則持相對(duì)樂(lè)觀的態(tài)度，稱影響可能僅限于Allogene研發(fā)進(jìn)展的延遲或者要求Allogene在試驗(yàn)中采取額外的預(yù)防措施。Jefferies分析師認(rèn)為，最終在對(duì)制造、釋放檢測(cè)、潛在基因編輯風(fēng)險(xiǎn)和轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)以及與患者有關(guān)的其他混雜因素進(jìn)行了數(shù)月的評(píng)估后，這一擱置將被取消。盡管試驗(yàn)短期遭到延遲，股票也會(huì)因此受到打擊，但此類療法對(duì)于患者的風(fēng)險(xiǎn)/收益仍然很高，最終監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)該會(huì)允許臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行，股票應(yīng)該也會(huì)出現(xiàn)反彈。
Allogene公司于8月4日發(fā)布2021年中報(bào)，公司截至2021年6月30日，營(yíng)業(yè)收入3838.90萬(wàn)美元，凈利潤(rùn)-1.04億美元，基本每股收益-0.78美元。受此消息影響，Allogene的股價(jià)下跌超過(guò)30%，從24美元以上跌至17美元以下。該公司試驗(yàn)遭叫停也影響到了其他同類型公司。
TALEN基因編輯技術(shù)背后的生物技術(shù)公司Cellectis的股價(jià)下跌了17%，CRISPR的股票也下跌，表明市場(chǎng)對(duì)該消息的解讀認(rèn)為可能此舉具有深遠(yuǎn)的影響。相比之下，Autolus Therapeutics的股價(jià)則上漲了7%，因?yàn)橥顿Y者鑒于其使用現(xiàn)成T細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手遭遇挫折，重新評(píng)估并看好了該公司旗下自體CAR-T療法的前景。
參考來(lái)源：FDA stops all Allogene's CAR-T trials over safety scare, raising questions about future of gene editing
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