近日（10月12日），百時美施貴寶宣布，全球首 個CTLA-4抑制劑逸沃（伊匹木單抗注射液）已正式在中國上市。與此同時伊匹木單抗注射液（ipilimumab，Yervoy）在中國的銷售價(jià)格被公開（規(guī)格：50mg/10ml售價(jià)：28000元），引起業(yè)界的高度關(guān)注與討論。
公開消息顯示，目前伊匹木單抗全球共獲批4種用法，不同適應(yīng)癥的使用方法和周期不一樣，價(jià)格也不一樣，具體價(jià)格如下表所示：
注：價(jià)格單位為“元”
如此價(jià)格一出，有網(wǎng)友評論伊匹木單抗注射液定價(jià)太貴，BMS這是完全不考慮中國市場；這于目前正火熱的“抗癌神藥”PD-1對比，價(jià)格更是相距甚遠(yuǎn)。
目前國內(nèi)PD-1年治療費(fèi)用約在4至5萬（國產(chǎn)四大PD-1品種全部納入醫(yī)保），伊匹木單抗年費(fèi)用最高134萬，是PD-1的33倍，最低50萬，是PD-1的13倍。如此價(jià)格一出，在沒有醫(yī)保報(bào)銷的情況下，只能是讓中國患者望而卻步。不過有網(wǎng)友指出，這是為維護(hù)全球定價(jià)；也有網(wǎng)友表示，貴沒問題，關(guān)鍵是要和效果匹配，這也或許是為后面進(jìn)行醫(yī)保談判做準(zhǔn)備，畢竟每年的醫(yī)保談判，抗癌藥都將面臨著大幅降價(jià)。
那么伊匹木單抗注射液究竟有何特殊之處？為啥都認(rèn)為價(jià)格昂貴？未來前景怎樣？國內(nèi)藥企布局如何？
伊匹木單抗全球唯一已上市CTLA-4抑制劑
伊匹木單抗注射液是一種重組人源化單克隆抗體，可與細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)結(jié)合。CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4）是一類表達(dá)于活化T細(xì)胞表面的免疫球蛋白超家族成員，通過與抗原細(xì)胞表面的受體結(jié)合，下調(diào)免疫應(yīng)答，終止免疫反應(yīng)。換言之，CTLA-4參與免疫負(fù)調(diào)節(jié)。故而CTLA-4抑制劑通過阻擋CTLA-4分子與其配體CD80/CD86的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖，攻擊腫瘤細(xì)胞。
伊匹木單抗為CTLA-4抑制劑的代表藥物，于2011年3月25日，獲FDA批準(zhǔn)單藥療法用于治療無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，是目前為止，全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制劑。此次作為第一個也是目前唯一在國內(nèi)獲批的CTLA-4抑制劑，逸沃將與PD-1抑制劑歐狄沃（納武利尤單抗注射液）聯(lián)合，用于不可手術(shù)切除的、初治的非上皮樣惡性胸膜間皮瘤成人患者。
1+1＞2締造免疫治療創(chuàng)新時代
值得提及的是CTLA-4與PD1/PDL1抑制劑同為免疫檢查點(diǎn)的免疫藥物，作用機(jī)制類似，但又有所不同，CTLA-4抑制劑主要作用于T細(xì)胞發(fā)育早期，而PD-1抑制劑則主要作用于T細(xì)胞成熟后的效應(yīng)階段，二者系統(tǒng)作用于腫瘤免疫的多個環(huán)節(jié)和維度。PD1/PDL1抑制劑可以使機(jī)體免疫正?；?，而CTLA-4抑制劑則屬于免疫增強(qiáng)劑，提高機(jī)體的免疫殺傷作用。簡單來說就是一個把T細(xì)胞活化，一個利用活化的T細(xì)胞去殺傷腫瘤。
事實(shí)上，CTLA-4抑制劑的研究早于PD-1/PD-L1抑制劑，但由于CTLA-4抑制單藥有效率低以及副作用較大的缺點(diǎn)，被PD-1/PD-L1抑制劑“后來者居上”。
后續(xù)經(jīng)過一系列臨床研究發(fā)現(xiàn)，伊匹木單抗可以與PD1抑制劑聯(lián)用，起到“松剎車、踩油門”作用，相輔相成，成倍放大療效，從而獲得1+1＞2的作用。這為目前PD-1靶點(diǎn)重復(fù)、同質(zhì)化嚴(yán)重的困境帶來新的研發(fā)方向，也為CTLA-4抑制劑開發(fā)進(jìn)一步的增強(qiáng)了信心，同時締造免疫治療創(chuàng)新時代。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前伊匹木單抗注冊的聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)超過300項(xiàng)，主要是針對PD-1抗體敏感的腫瘤研究。另據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至目前FDA已批準(zhǔn)了伊匹木單抗與納武利尤單抗多項(xiàng)聯(lián)合用藥療法，研究數(shù)據(jù)表明，組合用藥與其中任何一種藥物的單藥治療方案相比組合用藥的緩解率和生存期都取得了非常顯著的提升。
伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合療法研究概覽
注：以上數(shù)據(jù)為手動搜索整理，如有遺漏，歡迎補(bǔ)充。
此外，伊匹木單抗聯(lián)合用藥提高用藥效率，還在不斷的拓展適應(yīng)癥中，尤其是在“O+Y”的聯(lián)合療法中，從一線到輔助治療方案不斷的開拓研究。
此次，伊匹木單抗注射液在國內(nèi)獲得的適應(yīng)癥也是納武利尤單抗與伊匹木單抗（O+Y）的聯(lián)合療法，第一個也是目前唯一在國內(nèi)獲批的CTLA-4抑制劑。另，據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，還有O+Y雙免疫療法的經(jīng)典聯(lián)合用藥還有10余項(xiàng)臨床試驗(yàn)已在國內(nèi)處于關(guān)鍵注冊臨床橫跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多種癌種。
O+Y雙免疫療法中國臨床登記試驗(yàn)進(jìn)展詳情
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
聯(lián)合療法激發(fā)“掘金”之旅 信達(dá)、復(fù)星、康寧杰瑞等已布局
據(jù)悉，2012年至2020年，Yervoy的銷售收入由7.06億美元增加至16.82億美元。另，據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球抗CTLA-4藥物銷售收入于2030年預(yù)期將達(dá)到83億美元。在中國，抗CTLA-4藥物市場預(yù)期將于2030年達(dá)到17億美元，2024年至2030年的復(fù)合年增長率為30.6%。
如此具有市場潛力前景的藥物，無疑吸引一大批制藥企業(yè)競相加入賽道中，其中信達(dá)生物與康寧杰瑞進(jìn)展最快，均已進(jìn)入臨床3期。此外，復(fù)星醫(yī)藥的重組抗CTLA-4全人單克隆抗體注射液（HLX13）用于無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、晚期腎細(xì)胞癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性或錯配修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療以及黑色素瘤輔助治療于去年獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，進(jìn)入I期試驗(yàn)。
國產(chǎn)伊匹木單抗生物類似藥研究進(jìn)展
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
總結(jié)
目前，CTLA-4抑制劑正在不斷的積極開發(fā)中，尤其是雙免疫療法為腫瘤治療帶來了一種全新模式后，其聯(lián)合療法適用更多瘤種及輔助/新輔助治療方面將更加受到追捧。不過就此次在中國的定價(jià)，就單藥年費(fèi)用就超40萬，對于一個普通的患者而言已經(jīng)是望而卻步，再加上聯(lián)合療法還需支付PD-1的藥價(jià)，那將是不可承受之重。希望后續(xù)國產(chǎn)CTLA-4抑制劑的快速上市，能給予原研一定的沖擊，大幅降低藥品價(jià)格，給予患者更多的用藥選擇。
責(zé)任編輯：三七
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