Best還是Worst，一款新藥的真正成功取決于其商業(yè)潛力。

       藥監(jiān)機構的批準僅僅只是開始，批準過后充分發(fā)揮商業(yè)潛力可確保其制造商能夠收回研發(fā)成本，為未來的藥物發(fā)現(xiàn)提供資金，并以豐厚的利潤滿足投資者的需求，是藥物生命周期存續(xù)關鍵性的一步。

       據(jù)此前LEK咨詢公司報告顯示，2004 年至 2016 年間獲得FDA批準的450種新分子實體中，約有 40%的產(chǎn)品上市后銷售額低于預期20% 以上。

       近日，F(xiàn)ierce Pharma整理出過去5年上市后10大最顯失敗的藥物。包括銷售不及預期，或銷售額穩(wěn)定，但仍遭遇重大挫折，引發(fā)長期商業(yè)價值質疑的藥品。

       TOP10藥品覆蓋腫瘤、免疫學、傳染病、眼科、血液疾病、腦部疾病以及心血管和代謝疾病等多個領域。涉及輝瑞、諾華、禮來等這種制藥巨頭，也有Amarin、藍鳥生物等這樣的生物技術初創(chuàng)型公司。

       值得提及的是除了 Amarin 的 Vascepa 之外，其余藥品均為企業(yè)初創(chuàng)型藥物。 

上市“最失敗”新藥TOP  10

       嚴重安全問題

       “重磅 炸 彈”變“雷彈”？

       帶著莫大的期望上市，但上市后的安全性評估出現(xiàn)問題，給予新藥推出致命的打擊，如諾華的Beovu、賽諾菲的Dengvaxia、以及阿卡迪亞的Nuplazid 獲批后安全性問題；使得原本預期為重磅 炸 彈藥品變成了“啞彈”，銷售業(yè)績遠不及預期。

       諾華：Beovu 

       Beovu是諾華制藥研發(fā)的一種新一代抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物，于2019年10月通過FDA優(yōu)先審評獲批用于治療濕性年齡相關性黃斑變性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD）。

       在未上市以前一直被市場看好媲美再生元重磅眼科產(chǎn)品Eylea（aflibercept，阿柏西普），認為有望打破取代Eylea全球暢銷藥的地位，成為在減少視網(wǎng)膜液方面表現(xiàn)更優(yōu)的抗VEGF藥物。

       不過，由于其嚴重的副作用，存在血管炎和其他可能導致視力喪失的并發(fā)癥，2020年4月被美國FDA予以黑框警告。此外，今年6月，因安全性受挫，與接受阿柏西普治療的患者相比，Beovu 的眼內炎癥發(fā)生率翻倍，諾華提前叫停了Beovu 3 項臨床試驗。

       大大降低了Beovu的市場滲透率。此前華爾街分析師預測諾華的新眼藥將在 2026 年位居市場榜首；預計到2021年底的收入約為43.8億美元。然財報顯示，2020年Beovu銷售額僅為1.9 億美元，2021 Q1 Beovu 的銷售額僅實現(xiàn)了3900 萬美元，比上一年下降了 44%（2021年截至目前的銷售額也僅為 8700 萬美元，與去年同期相比下降了 16%）；而相比之下，阿柏西普同期在美國的銷售額增長了 15%，達到 13.5 億美元。 

       賽諾菲：Dengvaxia  

       Dengvaxia是賽諾菲嘔心瀝血花費15 億歐元、歷時20年研發(fā)的全球首 個也是目前唯一一個上市的登革熱**。一度被認為是賽諾菲的又一款重磅 炸 彈產(chǎn)品；不曾想?yún)s成為一個“雷彈”。

       根據(jù)賽諾菲公布的Dengvaxia臨床試驗隨訪數(shù)據(jù)顯示，對于接觸過登革熱病毒的人，**如期發(fā)揮作用；然而對于之前沒有感染登革熱的患者而言，預防接種可能會引起嚴重的重癥病情，甚至導致休克綜合癥而死亡。且遭到菲律賓取消**接種計劃、并對賽諾菲追責退款。至此，Dengvaxia被打入冷宮，2020年銷售數(shù)據(jù)亦未披露。

       阿卡迪亞：Nuplazid 

       Nuplazid是由阿卡迪亞（Acadia）開發(fā)的靶向5-羥色胺2A受體（5-HT2A）的反向激動劑。是目前唯一獲得FDA批準上市的，用于治療因帕金森病引起幻覺或妄想癥的藥物。被譽為潛在10億美元級別的重磅 炸 彈藥。

       然而，Nuplazid自2016年獲批以來就飽受爭議，能夠上市得益于這個適應癥非常缺乏新藥。2017年11月ISMP統(tǒng)計到自Nuplazid上市到2017年間共有244名服用Nuplazid的患者死亡，2018年4月美國CNN報道稱數(shù)百名名PD患者在服用Nuplazid后死亡，CNN懷疑患者出現(xiàn)安全事故與Nuplazid脫不了干系，當天Acadia的股價就下跌20%。

       此外，2019年7月Nuplazid研究ENHANCE的**分裂三期臨床失敗，令人質疑其活性范圍。今年4月FDA拒絕了其治療與癡呆相關的**病（DRP）相關幻覺和妄想的補充新藥應用（sNDA）。

       2020年銷售額僅4.418億美元，遠不及預期。

       差異化優(yōu)勢不顯

       遭競品碾壓

       不能做第一個吃到螃蟹的人，那么后繼者必須具備突出優(yōu)勢，才能在掘金賽道閃光。然而Clovis Oncology 在 PARP 抑制劑領域的 Rubraca，以及默克公司和輝瑞在 SGLT2 領域的 Steglatro等均不具有明顯的差異化優(yōu)勢，沒能超越前者，還被后來者追趕。

       輝瑞：Eucrisa 

       Eucrisa為一種非甾體外用 PDE4 抑制劑，為輝瑞 2016 年斥資 52 億美元收購 Anacor Pharmaceuticals 時所交易的核心產(chǎn)品，同年獲FDA批準用于治療特應性皮炎 。輝瑞曾一度認為其Eucrisa銷售額峰值有可能達到或超過 20 億美元。

       然而，萬萬沒有想到受到晚于其三個月獲批的賽諾菲和再生元的抗體注射 Dupixent 壓迫競爭。Dupixent現(xiàn)在被公認為濕疹的首選。而Eucrisa 主要銷售增長的窗口正在迅速關閉。2019 年全年，Eucrisa 的銷售額 僅有1.38 億美元，低于前一年的1.47億美元。

       與此同時，更多新增競爭對手也在加速瓦解瓜分輝瑞Eucrisa特異性皮炎市場，如剛剛獲FDA批準的首 個也是唯一一款JAK抑制劑Incyte公司的Opzelura；以及同為 PDE4 抑制劑的 Arcutis Biotherapeutics 的ARQ-151，目前正處于臨床3期。 

       Clovis Oncology:Rubraca 

       Rubraca是一種口服、小分子的多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。是繼2014年阿斯利康Lynparza后第二個在美國上市的PARP抑制劑。FDA曾授予Rubraca優(yōu)先審評和突破性藥物治療的資格認定，同時還獲得了孤兒藥物的認定。

       分析師曾預計Rubraca 2021 年的銷售額可能達到 6.63 億美元。然而，2021 年上半年，Rubraca 的銷售額僅為 7490 萬美元。相比之下，Lynparza 同期的銷售額為 11.3 億美元。

       與此同時，隨著PARP抑制劑市場的快速發(fā)展，Rubraca 的優(yōu)勢在競品默沙東Zejula與阿斯利康Lynparza的光彩中失去了關注，且在維持治療成為晚期卵巢癌患者的標準療法這一領域已被Zejula和Lynparza搶去先發(fā)優(yōu)勢；此外，還葛蘭素史克和輝瑞研究投資其他 PARP 抑制劑亦正在追隨，后期Rubraca的商業(yè)之路更加困難重重。

       默沙東/輝瑞：Steglatro 

       Steglatro為鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2 (SGLT-2)抑制劑，由默沙東和輝瑞共同開發(fā)，于2017年獲FDA批準用于針對通過運動和飲食控制仍血糖不佳的2型糖尿病患者。

       眾所周知，2型糖尿病用藥市場一直是一個成熟擁擠的賽道，在Steglatro獲批之前，已有強生的 Invokana、阿斯利康的 Farxiga 和勃林格殷格翰以及禮來的 Jardiance 等其他 SGLT2 治療藥物進入市場，并已成熟商業(yè)化。2020 年這些藥品達到了61.5 億美元的總銷售額，而預計2022年銷售10.9 億美元的Steglatro，2020年業(yè)績卻未被披露，意味著不盡如意。

       默沙東和輝瑞試圖通過價格競爭脫穎而出，將 Steglatro 及其 Segluromet 組合的定價定為 8.94 美元/天，而 Jardiance 為 13 美元/天，F(xiàn)arxiga 為 11.57 美元/天，優(yōu)勢并未凸顯。 

       此外，在Vertis CV 試驗中Steglatro 錯過所有次要終點，該藥物沒有延長心血管死亡或因心力衰竭住院的時間，也沒有預防腎 臟問題，再次落后強生與阿斯利康等的同類產(chǎn)品。

       Amarin：Vascepa  

       Vascepa常被簡稱為魚油藥，是一種來自魚類，經(jīng)過復雜工藝生產(chǎn)的單分子處方產(chǎn)品，由以乙酯形式的ω-3脂肪酸組成（通常叫做EPA），是一種經(jīng)過FDA認定的新化學實體。2012年首 次獲批用于降低甘油三酸酯水平，時隔7年后，2019年12月獲批降低心血管風險。寄希望于迎來新的業(yè)績增長點。

       但看似轉變性的批準，將成為業(yè)績新的引擎之后；Vascepa被美國內華達州地區(qū)法院裁定其關鍵專利無效，盡管Amarin辯稱REDUCE-IT臨床研究顯示出的顯著療效證明了專利的合理性，然而法院并不買賬。并且隨著上訴失敗，Amarin危機四伏，仿制藥也在逼近，總部位于倫敦的 Hikma 推出的 Vascepa 仿制藥已于2020年5月獲FDA批準上市。

       Leerink 分析師估計，到 2023 年，Vascepa 的銷售額可能會下降 6% 至 22%，具體取決于 Amarin 新戰(zhàn)略的成功以及 Vascepa 將在美國面臨的仿制藥競爭的程度。  

       適應癥擴大遇阻

       市場拓展有限

       盡管上市后，階段性取得客觀的銷售業(yè)績。但是單一的適應癥畢竟市場有限，唯有不斷激發(fā)潛力，拓展新的適應癥方能更受青睞。禮來的Lartruvo 和Intercept 的Ocaliva 就因擴大適應癥失敗而遭業(yè)績滑鐵盧。 

       禮來：Lartruvo  

       Lartruvo是人源IgG1單克隆抗體，對人血小板衍生生長因子受體-α (PDGFRα)有較高的靶向親和力。Lartruvo由禮來開發(fā)，于2016年10月獲FDA批準，是40年來，F(xiàn)DA加速批準的首 個軟組織肉瘤一線藥物。

       上市后，Lartruvo一直擁有不錯的銷售業(yè)績，據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，在上市的第一年，Lartruvo 的銷售額達到了 2.03億美元。2018 年，銷售額為 3.047 億美元。2019 年，分析師對Lartruvo 的銷售額預測為3.745 億美元。

       然而在一個代號為ANNOUNCE大型三期臨床試驗中，結果顯示患者使用Lartruvo后可能沒有任何效果。隨后，F(xiàn)DA 和歐洲藥品管理局鑒于這個三期臨床試驗數(shù)據(jù)，建議停止使用Lartruvo；2019年4月，禮來將其從全球市場撤出，并于同年9月正式向FDA申請撤回Lartruvo。此外，F(xiàn)DA于2020年2月25日撤銷了其批準。等了40年的明星抗癌藥Lartruvo，就這樣黃了。

       Intercept ：Ocaliva  

       Ocaliva（obeticholic acid，OCA）是Intercept開發(fā)的一款創(chuàng)新藥物法尼酯X受體（FXR）激動劑，這是一種人類膽汁酸模擬物。于2016年獲FDA加速批準上市，用于原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者。

       然而在擴大適應癥方面，Ocaliva作為唯 一一款獲FDA授予治療伴纖維化NASH突破性藥物資格的實驗性藥物，在取得III期臨床數(shù)據(jù)后， FDA多次推遲了對 NASH 藥物的審查，不確定服用該藥后給予患者的益處能抵御風險，這讓 Intercept 重新回到了設計階段。

       FDA的拒絕，直接阻斷了Ocaliva的市場拓展，原本被認為至少能達到16億美元、至高能有86億美元的銷售峰值，2020年僅產(chǎn)生了 3.13 億美元的收入。 

       錯誤估計市場

       高昂定價折戟市場

       藥物開發(fā)商常常因未能獲得有利的報銷狀態(tài)或錯誤估計市場對新產(chǎn)品的接受度而陷入困境。藍鳥生物就是典型。由于其昂貴的基因療法 Zynteglo 在歐洲未能獲得覆蓋，它最近從一家商業(yè)公司轉變?yōu)橐患遗R床階段的生物技術公司。

       藍鳥生物：Zynteglo 

       Zynteglo 是一種旨在治療血液疾病 β-地中海貧血的基因療法，于2019年5月獲EMA附條件批準上市；然為改進其藥品規(guī)格和制造工藝，藍鳥生物將其上市時間推遲到2020年；后又遇新冠疫情，首例患者今年2月才注射成功。

       鑒于β地中海貧血和鐮狀細胞病的市場潛力，2019 年初的 Evaluate Pharma 將 Zynteglo 列為年度最有價值的藥物發(fā)布之一，估計2024年的銷售額為 18.7 億美元。

       然而推出之路阻礙重重。就在Zynteglo首例接種患者注射同月，在Lenti Globin針對鐮刀狀細胞貧血癥(SCD)的臨床研究中，出現(xiàn)了血癌病例；迫使藍鳥暫停了Lenti Globin的臨床研究和Zynteglo的銷售。后經(jīng)數(shù)據(jù)分析與審評，認為Zynteglo的收益大于風險，才于7月Zynteglo重新恢復了在市銷售。

       另外，Zynteglo在歐洲的價格標簽高達157.5萬歐元（約合183萬美元），是繼諾華脊髓性肌萎縮癥基因療法Zolgensma之后全球第二貴藥物，高昂的定價再次引發(fā)爭議。且未能與歐洲政府達成有關Zynteglo售價的協(xié)議，導致其公司將其撤出歐盟市場；與此同時有消息稱藍鳥生物也將撤回Zynteglo在英國的上市申請。如此看來，Zynteglo的推出之路還任重道遠，短期內給予高額的利潤回報是不可能的。

       此外，有分析人士認為如果藍鳥生物降低該療法在歐洲的費用，那么在美國的收費也必須降低，如此一來，整個基因療法領域的收費標準也將會面臨崩潰。這應該是導致Bluebird Bio撤出歐盟市場的重要原因。

       結語

       以上10種只是新藥脫軌眾多絆腳石中的一小部分。尤其是在目前me-too類藥品白熱化競爭，first in class和me better面臨著巨大挑戰(zhàn)的中國，或許從cost center（成本中心）變成profit center（利潤中心）是每個開發(fā)新藥企業(yè)當務之急。

       責任編輯：三七