在過去的一年里，阿爾茨海默病的研究一直受到業(yè)界和患者的普遍關(guān)注，尤其是當(dāng)aducanumab獲得了出人意料的、具有里程碑意義的批準(zhǔn)之后。
醫(yī)藥界普遍認(rèn)為，基于淀粉樣蛋白假說的療法只有在疾病的早期階段才能發(fā)揮最 大功效，所以需要更快、更簡單的診斷策略，才能使患者能夠在病程的早期階段獲得潛在的改善疾病的治療。近期探索阿爾茨海默病診斷的三個主要進(jìn)展包括：血液生物標(biāo)志物分析、多基因風(fēng)險(xiǎn)評分，和非侵入性技術(shù)。
血液生物標(biāo)志物分析
診斷阿爾茨海默病和其他失智癥的分子方法傳統(tǒng)上側(cè)重于腦脊液（cerebrospinal fluid）分析。這種清澈的液體，其中99%是水，圍繞并充滿大腦和脊髓。雖然它的主要功能是緩沖大腦免受沖擊，但它的還有一個作用是運(yùn)輸大腦中的代謝物，這就意味著分析腦脊液可以提供一個了解大腦化學(xué)物質(zhì)平衡的窗口。阿爾茨海默病的研究人員指出，β淀粉樣蛋白水平被認(rèn)為在疾病如何通過大腦傳播中起關(guān)鍵作用，通過比較在腦脊液中兩種形式的β淀粉樣蛋白水平，可以預(yù)測大腦本身的淀粉樣蛋白負(fù)荷水平。具體來說，42個氨基酸長（Aβ42）與40個氨基酸長（Aβ40）的形式相比，β淀粉樣蛋白（Aβ42）減少了。這是由于Aβ42在疾病在整個大腦中傳播時傾向于形成不溶性斑塊。
雖然這是一個重大進(jìn)步，但測試極小的平均在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)只有150毫升體積的腦脊液仍然是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。然而，過去幾年的研究工作表明，基于血液的生物標(biāo)志物分析，是可以通過來自我們大腦外圍的信號準(zhǔn)確檢測大腦的內(nèi)部狀態(tài)。新的單分子級別的檢測可以針對神經(jīng)變性相關(guān)分子，例如神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain）。
2020年，研究者們發(fā)布了用于確定Aβ42/Aβ40比率的新血液生物標(biāo)志物檢測數(shù)據(jù)，緊接著研究者們又發(fā)表了用于測量另一種關(guān)鍵性的阿爾茨海默病生物標(biāo)志物tau水平的完善分析。這項(xiàng)研究最令人興奮的方面是，可以結(jié)合兩種測量以對患者進(jìn)行分類。在血漿中高度的tau可以作為醫(yī)生的指標(biāo)，表明患者可能有資格接受阿爾茨海默病的臨床治療，因?yàn)閠au蛋白被認(rèn)為在病程早期開始上升；而tau結(jié)果為陰性，而神經(jīng)絲輕鏈結(jié)果為陽性，則可能提示醫(yī)生診斷為非阿爾茨海默氏的失智癥。由于tau和神經(jīng)絲輕鏈的變化可能在癥狀出現(xiàn)前幾十年就發(fā)生，因此血液生物標(biāo)志物可能會幫助患者在藥物治療最有效的時候獲得診斷，并得到治療。
多基因風(fēng)險(xiǎn)評分
眾所周知，阿爾茨海默病的遺傳學(xué)研究非常復(fù)雜。99%的阿爾茨海默病都找不到出現(xiàn)問題的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;基因。不同的遺傳變異，稱為單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms），只會有少量引起阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)現(xiàn)其他風(fēng)險(xiǎn)因素的努力依賴于全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide association studies），根據(jù)其中數(shù)百萬個單核苷酸多態(tài)性與風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系評估特定疾病。對于“多變化，小影響”規(guī)則迄今為止已確定的一個例外是APOE基因的APOE-ε4等位基因，該基因編碼載脂蛋白E。
面對這種復(fù)雜的基因圖譜，使用基因組測序診斷阿爾茨海默病尚未常用于臨床。但是，如果出現(xiàn)一組更明確的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，患者就可以在癥狀出現(xiàn)前幾十年進(jìn)行分類治療，這對病人的臨床益處是非常大的。今年這里領(lǐng)域有了重大的突破，研究者們發(fā)布了一個新的計(jì)算多基因風(fēng)險(xiǎn)評分（polygenic risk score）的方法。多基因風(fēng)險(xiǎn)評分是一個廣義的術(shù)語，用于描述將不同風(fēng)險(xiǎn)基因的組合整合為一個數(shù)字的方法。在這種方法中，標(biāo)準(zhǔn)化是很困難的。研究人員在應(yīng)給予不同風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)重上存在很大的分歧，比如APOE-ε4的風(fēng)險(xiǎn)如何衡量，甚至阿爾茨海默病是否應(yīng)被視為多基因（許多小的遺傳風(fēng)險(xiǎn)疊加）或寡基因（引起風(fēng)險(xiǎn)的基因突變數(shù)量有限）疾病都還是爭論的焦點(diǎn)。
來自比利時魯汶大學(xué)（Belgian university KU Leuven）和來自失智癥研究所（Dementia Research Institutes）的研究人員比較了各種多基因風(fēng)險(xiǎn)評分模型的準(zhǔn)確性，并有如下幾個關(guān)鍵結(jié)論：
非侵入性技術(shù)
雖然腦脊液和血液生物標(biāo)志物的分析為高通量篩查帶來了可能，這些檢測如果可以通過無創(chuàng)測量的方法將會極大的加速阿爾茨海默病的確診，比如通過唾液或臉頰拭子分析。雖然對這些體液進(jìn)行采樣是目前被認(rèn)可的檢測手段，也有科學(xué)研究將口腔微生物與阿爾茨海默病聯(lián)系起來。這些研究的依據(jù)是，微生物例如牙齦卟啉單胞菌，可能會進(jìn)入大腦加劇神經(jīng)炎癥或甚至直接損傷神經(jīng)元。
與基于血液的生物標(biāo)志物分析相比，專注于非侵入性分析的研究仍處于非常早期階段。雖然這項(xiàng)研究的目標(biāo)，比如像Aβ42和tau這樣的蛋白質(zhì)，是明確的，但研究的樣本量太小。迄今為止進(jìn)行的最 大的研究是使用酶聯(lián)法（enzyme-linked immunosorbent assay）基于70名阿爾茨海默病患者測量其唾液樣本中Aβ42水平的免疫吸附試驗(yàn)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患者唾液中的Aβ42 水平有少量但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。但是這項(xiàng)研究現(xiàn)在已經(jīng)有十年歷史，并且針對這些傳統(tǒng)的阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物的研究，已被證明得到的數(shù)據(jù)不具備一致性。
非侵入性方法可能會使阿爾茨海默病的診斷非常易于使用，但目前并沒有有說服力的證明該方法可靠性的研究發(fā)表出來。
參考來源：
Three Advances in Alzheimer’s Disease Diagnostics
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