FDA授予PDE4抑制劑Orismilat快速通道資格，信達生物2.67億美元引進

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作者：憶來源：憶

2021-12-29

近日，UNION therapys 宣布FDA授予口服orismilast治療中重度 AD 的快速通道指定。Orismilast 是一款強效、高選擇性下一代 PDE4 抑制劑，具有廣泛的抗炎特性。

UNION therapys

特應性皮炎（AD）是一種慢性、炎癥性皮膚疾病，以反復發(fā)作的劇烈瘙癢和皮疹為主要臨床表現(xiàn)，大約影響全球3%的成年人，據(jù)統(tǒng)計2021年美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本七大市場約有2600萬例AD確診病例。

AD發(fā)病機制復雜，一般認為與遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素有關。除了傳統(tǒng)治療藥物（皮膚保濕潤膚劑、外用類固醇或神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑、環(huán)孢菌素為主的抗炎藥物和減輕瘙癢的抗組胺藥物），近年來全球還批準了多款新療法，詳見下表。其中Eucrisa和Opzelura是外用乳膏，Dupixent和Adtralza通過皮下注射給藥，Olumiant、Rinvoq和Cibinqo通過口服給藥。這些獲批的新療法中僅Eucrisa一款屬于PDE4抑制劑，但僅被批準用于治療3個月以上的輕中度AD嬰幼兒、兒童和成人患者。

近年來全球批準的AD新療法

orismilast是一款強效、高選擇性下一代PDE4抑制劑，已在銀屑病口服治療和特應性皮炎的局部治療中產(chǎn)生了積極的概念驗證(PoC)資料。與其他PDE4抑制劑相比，orismilast對PDE4亞型B和D的高選擇性和創(chuàng)新的緩釋方法帶來的優(yōu)異的治療視窗，預計會帶來更好的抗炎效果和耐受性。

orismilast最早由LEO Pharma開發(fā)，2020年被 UNION therapys 獲得其全球權益?；趏rsimilast，UNION therapys開發(fā)出2種劑型，其中UNI50001是一種orsimilast口服制劑，用于治療銀屑?。≒sO）、AD和化膿性皮炎（HS），UNI50002 是 orismilast 的外敷制劑，用于治療AD。

UNION therapys

資料來源：UNION therapys官網(wǎng)

2021年9月，信達生物與UNION therapys達成獨家授權協(xié)議，獲得后者orismilast在中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣）的研究、開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。而UNION therapys將收到2000萬美元的首付款，并有權獲得累計不超過2.47億美元的里程碑付款。

PDE4抑制劑研究進展

PDE，即磷酸二酯酶，可以催化第二信使cAMP和/或cGMP水解，對細胞代謝發(fā)揮重要作用。作為PDE家族的一員，PDE4通過特異性水解cAMP而調(diào)控促炎、抗炎細胞因子的產(chǎn)生，從而發(fā)揮一系列作用。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PDE4活性可以使細胞內(nèi)cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），從而抑制NFκB和NFAT等信號通路而減少下游細胞因子和趨化因子的釋放。這些因子控制炎癥介質(zhì)如IL-2、IL-4、IL-6、IL-31和TNF-α的表達，繼而可以調(diào)控T細胞、Th2細胞等細胞的炎癥反應，如中性粒細胞脫顆粒、趨化和對內(nèi)皮細胞的黏附。

此外，由于PDE4在免疫細胞、上皮細胞和腦細胞中都有分布，抑制PDE4會產(chǎn)生非常廣泛的抗炎作用。除了T細胞和Th2細胞，抑制PDE4還可以抑制巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）、Th1、Th17細胞的炎癥反應，并干擾B細胞的表型和功能。而抑制炎癥介質(zhì)能增強角質(zhì)形成細胞和上皮細胞的屏障功能。

基于上述作用機制，PDE4抑制劑被開發(fā)用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、銀屑病、強直性脊柱炎（AS）、炎癥性腸?。↖BD）、AD、類風濕關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等多種炎癥性疾病。

除了上述已獲批的Eucrisa（crisaborole，克立硼羅)，目前全球還批準了另外3款PDE4抑制劑，即多索茶堿、羅氟司特、阿普司特。其中原研羅氟司特（Daliresp/Daxas,roflumilast）由Nycomed和Forest開發(fā)，2010年7月在歐洲被批準用于治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。近日，Arcutis Biotherapeutics向FDA提交羅氟司特乳膏(ARQ-151)用于治療輕度至重度斑塊狀銀屑病的新藥上市申請（NDA）。原研阿普司特(apremilast,Otezla）由新基研發(fā)，先后被FDA批準用于治療活動性銀屑病關節(jié)炎、中度至重度斑塊型銀屑病和與白塞病相關的口腔潰瘍?nèi)齻€適應癥。而多索茶堿用于治療支氣管哮喘、喘息性慢性支氣管炎及其他支氣管痙攣引起的呼吸困難。

目前，全球還有多款在研PDE4抑制劑，詳見下表。其中大冢制藥的difamilas（OPA-15406）于2020年9月在日本遞交了治療AD的新藥申請。輝瑞的PF-07038124是一款強效外用PDE4抑制劑，只需要很低的劑量，就在特應性皮炎和銀屑病患者中強力抑制IL-13、IL-4、IL-23的表達，其治療AD的2a期試驗達到主要臨床終點，在低劑量下顯著降低患者的濕疹面積和嚴重性。

在研PDE4抑制劑

早在20世紀80年代，研究就發(fā)現(xiàn)人體炎癥反應調(diào)節(jié)異常與PDE4的活性有關。隨著研究的推進，目前越來越多的疾病被發(fā)現(xiàn)與PDE4有關。這些發(fā)現(xiàn)有望為PDE4這個炎癥領域的"老"靶點提供新的生機。相信未來隨著企業(yè)的努力會有更多的新型PDE4抑制劑獲批問世。