在美國FDA拒絕阿斯利康和FibroGen的roxadustat之后，新型口服貧血療法的希望轉(zhuǎn)移到后來的參與者身上。
日前，葛蘭素史克daprodustat宣布在兩項3期試驗取得成功。
對于患有慢性腎病貧血的透析依賴和非透析患者，葛蘭素史克的daprodustat在心臟安全性方面與傳統(tǒng)的紅細胞生成刺激劑(ESA)相匹配，該結(jié)果是通過首次主要不良心血管事件(MACE)的時間復合標志物衡量的。兩項3期試驗ASCEND-D和ASCEND-ND的詳細數(shù)據(jù)將在2021年美國腎 臟病學會腎 臟周上公布。
憑借這兩項試驗的勝利，葛蘭素史克計劃在2022年上半年向美國FDA提交daprodustat文件，為該公司計劃的消費者健康分拆后推出的首 個新藥做好準備。葛蘭素史克最近將這種藥物的最高銷售潛力定在5億至10億英鎊之間。自去年以來，葛蘭素史克的合作伙伴協(xié)和麒麟一直在日本以Duvroq品牌銷售這種藥物。
積極的試驗結(jié)果使daprodustat成為了第一種有望成功治療腎病引起的貧血的缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)，而且不需要考慮患者的透析狀態(tài)如何。美國FDA此前因為藥物顯示出一些有關(guān)心臟的安全問題拒絕了roxadustat，另一家公司Akebia的vadadustat研發(fā)也因為可能會造成非透析依賴患者ESA心臟有關(guān)風險而遭遇挫折。
對于HIF-PHIs抑制劑治療貧血來說，外界顧慮的問題從來不是它們的功效，而且治療帶來的潛在安全風險。在提高貧血患者的血紅蛋白水平方面，在3期ASCEND-ND試驗中，daprodustat在非透析患者中與安進Aranesp一樣有效。在ASCEND-D試驗中，daprodustat在透析患者中與Aranesp或安進和強生的Epogen、Procrit一樣有效。ESA主要的安全問題是心血管風險，在ASCEND-D中，兩種藥物之間首次發(fā)生MACE的風險相似，風險比為0.93，daprodustat稍占優(yōu)。在整個試驗期間，25.2%的daprodustat服用者發(fā)生了主要的有氧運動事件，而ESA的這一比例為26.7%。
此外，在非透析人群中，roxadustat和vadadustat心臟安全數(shù)據(jù)均不理想，而daprodustat組和對照組的首次MACE時間風險相似，風險比為1.03，因此daprodustat試驗達到了非劣效性標準。研究中19.5%的daprodustat患者發(fā)生重大心臟事件，而ESA的這一比例為19.2%。然而，在所謂的治療中MACE分析中，該分析計算了從開始用藥到最后一次給藥后28天之間發(fā)生的事件，結(jié)果使daprodustat處于不利地位，葛蘭素史克藥物的首次MACE風險高出40%。具體結(jié)果顯示，daprodustat組的比率為14.1%，而Aranesp組的比率為10.5%。
除了MACE風險外，美國FDA指出roxadustat的一個重要安全問題是血栓率增加。對于這兩項試驗，葛蘭素史克為其試驗設定了一個次要終點，旨在表明daprodustat在MACE加血凝塊的復合標志物上比ESA效果更好。然而，這兩項試驗均未能顯示出葛蘭素史克藥物具有優(yōu)越性。在透析患者中，ASCEND-D試驗顯示出有利于daprodustat的趨勢，這一積極趨勢是由daprodustat血管血栓形成事件數(shù)量減少所致。然而在非透析患者中進行的ASCEND-ND試驗并未遵循上述趨勢。
在得出daprodustat至少與ESA相比沒有心臟問題的結(jié)論之前，仍需要額外考慮另一項試驗數(shù)據(jù)。在事件透析患者進行的ASCEND-ID的第三階段試驗中，與Aranesp相比，daprodustat組的高血壓惡化率在數(shù)值上更高（24% vs. 19%）。ASCEND-ID試驗也無法最終衡量患者組間的心血管差異。
總之，試驗數(shù)據(jù)基本表明了daprodustat是一種與傳統(tǒng)ESA具有相似功效和安全性的藥物。但不意味著ESA未來的市場前景岌岌可危，口服藥物仍然有望在市場上與注射劑一起占有一席之地。就目前而言，非透析性貧血人群的治療相對不足，部分患者不喜歡注射。而且貧血治療目前仍然是需要醫(yī)生監(jiān)督的過程，臨床上對于口服貧血藥物仍將有實際的市場需求。
參考來源：GlaxoSmithKline's novel anemia drug succeeds where AstraZeneca-FibroGen, Akebia failed
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