日前，和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司1類新藥「HMPL-653膠囊」獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬用于治療晚期惡性實(shí)體瘤及腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）。據(jù)公開資料，HMPL-653是和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的一款CSF-1R靶向抑制劑。
腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT）是一種罕見的良性軟組織腫瘤，又名色素結(jié)節(jié)性腱鞘炎或鞘膜巨細(xì)胞瘤，是一種具備局部侵襲性的罕見非惡性腫瘤，主要累及滑膜關(guān)節(jié)、粘液囊和腱鞘，造成受累關(guān)節(jié)和肢體的腫脹、疼痛、僵直和活動(dòng)不便。據(jù)估計(jì)，腱鞘巨細(xì)胞瘤的發(fā)病率為每年百萬分之十一至五十。
研究發(fā)現(xiàn)腱鞘巨細(xì)胞瘤由集落刺激因子1(CSF1)過度表達(dá)引起。CSF1是一種由二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白，主要存在于骨髓腔內(nèi)，負(fù)責(zé)巨噬細(xì)胞的生長、增殖和分化等細(xì)胞過程。CSF1R作為CSF1和IL34的細(xì)胞表面受體在調(diào)節(jié)造血前體的存活、增殖和分化中起重要作用。CSF1與CSF1R形成的信號(hào)軸在多種惡性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等中異常表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
手術(shù)是腱鞘巨細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。但對(duì)于復(fù)發(fā)、難治或彌漫性腱鞘巨細(xì)胞瘤患者，手術(shù)不但難于清除腫瘤，而且可能導(dǎo)致嚴(yán)重關(guān)節(jié)損傷和功能喪失。2019年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首 款腱鞘巨細(xì)胞瘤新藥——Turalio (pexidartinib)。該藥是第一三共公司開發(fā)的一款口服CSF-1R小分子抑制劑，同時(shí)也會(huì)抑制c-kit和FLT3-ITD的活性，被FDA批準(zhǔn)用于治療身體機(jī)能嚴(yán)重受限且無法通過手術(shù)改善病情的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤成人患者。不過該藥藥品標(biāo)簽上帶有黑框警告，提示醫(yī)生和患者服用該藥有致命性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)公司財(cái)報(bào)，Turalio 2021上半年銷售額達(dá)19億日元。
除了HMPL-653和pexidartinib，目前還有幾款在研CSF-1R靶向藥，如Syndax的axatilimab、羅氏的Emactuzumab（RG7155）、Five Prime的Cabiralizumab、寶船生物的BC006、和譽(yù)醫(yī)藥ABSK021和海西新藥的C019199等。
• axatilimab是一款CSF-1R靶向單克隆抗體，曾被FDA授予治療cGVHD和IPF的孤兒藥資格。在臨床前模型中，抑制CSF-1受體信號(hào)傳導(dǎo)可減少介導(dǎo)疾病的巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞前體的數(shù)量，并阻止皮膚和肺部cGVHD的進(jìn)展。axatilimab治療cGVHD的1期臨床結(jié)果顯示，該藥在對(duì)多種治療藥物無效的cGVHD患者中有良好的耐受性和高應(yīng)答率。該藥最初由優(yōu)時(shí)比開發(fā)，2016年Syndax獲得其全球權(quán)益。今年9月，Syndax 與Incyte達(dá)成一項(xiàng)超6億美元的全球合作與獨(dú)占許可協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化axatilimab，用于治療慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）和其他纖維化疾病。
• Cabiralizumab是一種抑制CSF-1R單克隆抗體，已在臨床前模型和臨床研究中顯示出可阻斷單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化和存活的能力。2015年10月，BMS與 Five Prime 達(dá)成一項(xiàng)全球許可及合作協(xié)議，聯(lián)手開發(fā)與商業(yè)化Cabiralizumab。遺憾的是，2020年2月，F(xiàn)ive Prime宣布Cabiralizumab聯(lián)合Opdivo治療晚期胰 腺癌Ⅱ期臨床未達(dá)到其主要終點(diǎn)，這一消息曾導(dǎo)致Five Prime的股價(jià)下跌約10％。
• Emactuzumab 是羅氏研發(fā)的一款CSF-1R 單克隆抗體，臨床前研究顯示其能夠有效地抑制 M2 類型的巨噬細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞活性的增加。羅氏及其子公司 Genetech 進(jìn)行的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明，Emactuzumab 治療腱鞘巨細(xì)胞瘤時(shí)表現(xiàn)出了 86%（24/28）的應(yīng)答率，其中 2 例患者達(dá)到完全緩解。然而，2018 年Emactuzumab 與Tecentriq（“T 藥”）聯(lián)用的臨床試驗(yàn)未達(dá)預(yù)期，這使得羅氏暫停了該藥的進(jìn)一步研究。2020年8月，羅氏將該藥臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的全球權(quán)益獨(dú)家授權(quán)給Celleron Therapeutics。
• BC006由寶船生物開發(fā)，可特異性靶向作用于單核-巨噬細(xì)胞系膜表面的CSF-1R，抑制其二聚化并阻斷下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路活化，從而減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性M2樣巨噬細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)巨噬細(xì)胞功能，產(chǎn)生抗腫瘤作用。2021年4月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療晚期實(shí)體瘤。
• ABSK021是和譽(yù)醫(yī)藥自主開發(fā)、并擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新CSF-1R小分子抑制劑，通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞及其它腫瘤免疫細(xì)胞，改變腫瘤微環(huán)境，解除腫瘤免疫抑制，產(chǎn)生良好的抑瘤功能。初步臨床數(shù)據(jù)顯示該藥具有良好的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特性及對(duì)靶點(diǎn)的有效抑制。去年10月，該藥在國內(nèi)獲批臨床。今年7月，和譽(yù)醫(yī)藥與曙方醫(yī)藥達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，在大中華地區(qū)合作開發(fā)該藥針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)罕見病領(lǐng)域適應(yīng)癥的應(yīng)用。
• C019199是海西新藥自主研發(fā)的一款CSF-1R抑制劑，同時(shí)對(duì)VEGFR2具有抑制作用。在小鼠同種移植模型中，該藥顯示出對(duì)結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰 腺癌等明顯的抗腫瘤活性，且與PD-1單抗聯(lián)用表現(xiàn)出了協(xié)同增效的效果。今年1月在國內(nèi)獲批臨床。目前正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)（CTR20202045），用于治療結(jié)直腸癌、黑色素瘤、胰 腺癌及腱鞘巨細(xì)胞瘤。
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