11月5日，百濟(jì)神州發(fā)布三季報，第三季度百澤安（替雷利珠單抗）在中國實現(xiàn)7700萬美元銷售額，約4.9億元人民幣，同比增長54%。業(yè)績的大幅增長源于醫(yī)保報銷范圍的擴(kuò)大帶來的新增患者需求、進(jìn)一步擴(kuò)大的銷售團(tuán)隊以及藥品進(jìn)院數(shù)量的增加。

       毫無疑問，替雷利珠單抗是醫(yī)保談判的贏家。2020年底，國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼納入醫(yī)保，引發(fā)行業(yè)劇變。在醫(yī)保的影響下，部分PD-1抑制劑銷售額快速提升，包括信迪利單抗和替雷利珠單抗，然而，也有一些PD-1抑制劑的表現(xiàn)不盡預(yù)期。其中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗以降價85%的代價，卻換來了中報披露銷量的環(huán)比下滑。未來，國內(nèi)PD-1抑制劑的競爭愈發(fā)激烈，2021年康方生物的派安普利單抗和譽衡藥業(yè)的賽帕利單抗相繼上市，且超低價入局引發(fā)行業(yè)恐慌，有觀點認(rèn)為新上市產(chǎn)品的低定價策略或?qū)⒂绊懕敬吾t(yī)保談判測算。

       未來，國內(nèi)PD-1抑制劑路在何方，本文將一探究竟。

       1、警惕醫(yī)保的放量陷阱

       醫(yī)保和藥物最直接的關(guān)系是“以量換價”，但醫(yī)保與藥物放量的關(guān)系幾何？總體來看，創(chuàng)新藥納入醫(yī)保后，藥品銷量的提升遠(yuǎn)超降價的幅度。根據(jù)《中國醫(yī)保藥品管理改革進(jìn)展與成效藍(lán)皮書》，在2020年新冠肺炎疫情發(fā)生后，在全藥用量大幅下降的情況下，2019年新增談判藥品用量增長率依舊呈顯著增長趨勢，2020Q3和Q4用量同比增長率 657.6%、786.8%。2020年新增談判藥品在 2021年 3月 1日正式實施，當(dāng)季度用量同比增長率即達(dá)到 55%。

       但是，并非所有藥物納入醫(yī)保后均通過“以量換價”實現(xiàn)了銷售額的大幅提升，部分藥物納入醫(yī)保后，銷售額不增反降。一方面在于先前市場份額較大，納入醫(yī)保后空間有限；二是競爭對手亦納入醫(yī)保，激烈的競爭削弱了醫(yī)保的放量優(yōu)勢?？偟膩碚f，無論是醫(yī)保抑或帶量采購，量的提升并不一定導(dǎo)致銷售額的提升，歸根結(jié)底，“量”和“價”此消彼長的關(guān)系更值得關(guān)注和研究。

       英夫利昔單抗（類克）是一款特異性阻斷腫瘤壞死因子（TNF-α）的人鼠嵌合型單克隆抗體，由強(qiáng)生公司研發(fā)，2006年獲CFDA批準(zhǔn)上市。由于英夫利昔單抗在國內(nèi)上市時間較早，遠(yuǎn)早于阿達(dá)木單抗（2010年）和依那西普（2010年），憑借先發(fā)優(yōu)勢和較廣的適應(yīng)癥快速搶占市場。2018年，類克在國內(nèi)市場樣本醫(yī)院的峰值銷售額達(dá)1.85億元，而同年阿達(dá)木單抗在國內(nèi)市場樣本醫(yī)院的銷售額僅1968萬元，前者是后者的十倍。

       近年來，一批高價藥品均通過談判納入醫(yī)保，類克亦不例外。2019年底，類克降價66.8%納入醫(yī)保，價格由6047元降至2007元。同年，阿達(dá)木單抗亦以降價83.02%的代價納入醫(yī)保。但二者納入醫(yī)保后，銷售額走勢卻呈現(xiàn)出截然不同的趨勢。由于類克原本市場份額較大，納入醫(yī)保后市場空間的提升無法彌補(bǔ)價格的下跌，最終導(dǎo)致銷售出現(xiàn)下滑。而阿達(dá)木單抗盡管降幅更劇烈，但由于先前份額較低，得益于醫(yī)保的以量換價，最終實現(xiàn)了國內(nèi)銷售額的大幅提升。

       從英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗納入醫(yī)保后銷售額截然不同的走勢來看，醫(yī)保可謂是一把雙刃劍。盡管納入醫(yī)保對于藥品的放量往往可產(chǎn)生較為積極的影響，但以量換價的前提一方面在于藥物市場份額相 對較小，即量的提升可彌補(bǔ)價的下跌；另一方面，競爭格局相 對溫和，短時間內(nèi)不會出現(xiàn)大量的競爭者。

       圖：阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額（萬元）

       數(shù)據(jù)來源：Wind醫(yī)藥庫

       2、2021年國產(chǎn)PD-1抑制劑的市場表現(xiàn)

       2020年底，四款國產(chǎn)PD-1均納入醫(yī)保談判，并于今年3月開始執(zhí)行醫(yī)保談判價格，其中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗降幅最 大，達(dá)85%。

       醫(yī)保對四款PD-1的效果究竟幾何？在三季報披露之際，回頭看2021年的銷量，可謂幾家歡喜幾家愁。信迪利單抗和替雷利珠單抗銷售額保持快速提升，而特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗盡管未披露具體的銷售數(shù)據(jù)，但恒瑞醫(yī)藥在中報表示卡瑞利珠單抗銷售收入環(huán)比出現(xiàn)負(fù)增長。逐步內(nèi)卷的問題令人恐慌，尤其是當(dāng)替雷利珠單抗和信迪利單抗于2021年相繼獲批一線非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，今年年底納入醫(yī)保后或加劇對卡瑞利珠單抗的沖擊。

       信迪利單抗：2021年上半年，信迪利單抗先后獲批用于一線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、一線鱗狀非小細(xì)胞肺癌和一線肝癌三項適應(yīng)癥。隨著適應(yīng)癥的逐步拓寬，信迪利單抗快速放量，H1實現(xiàn)銷售額13.9億元，Q3銷售額達(dá)8億元，已超過2020年全年的銷售額。

       替雷利珠單抗：根據(jù)百濟(jì)神州半年報，替雷利珠單抗實現(xiàn)收入1.23億美元，約8億元人民幣。第三季度百澤安（替雷利珠單抗）在中國實現(xiàn)銷售額7700萬美元，約4.9億元人民幣，同比增長54%。

       特瑞普利單抗：2021年2月，公司與阿斯利康達(dá)成商業(yè)化合作，授予特瑞普利單抗在中國大陸地區(qū)獲批上市的泌尿腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥的獨家推廣權(quán)，以及所有獲批適應(yīng)癥在非核心城市區(qū)域的獨家推廣權(quán)。但君實生物并未披露特瑞普利單抗2021年的銷售數(shù)據(jù)。

       卡瑞利珠單抗：根據(jù)恒瑞醫(yī)藥的半年報，公司披露卡瑞利珠單抗自2021年3月1日開始執(zhí)行醫(yī)保談判價格，降幅達(dá)85%，疊加產(chǎn)品進(jìn)院難、各地醫(yī)保執(zhí)行時間不一等諸多問題，卡瑞利珠單抗銷售收入環(huán)比出現(xiàn)負(fù)增長。

       表：四款國產(chǎn)PD-1銷售額（單位：億元）

       3、PD-1抑制劑的未來

       在PD-1逐漸內(nèi)卷的背景下，未來機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。

       從機(jī)遇的角度：

       第一，國產(chǎn)PD-1抑制劑適應(yīng)癥快速拓寬，2021年替雷利珠單抗和信迪利單抗均收獲一線非小細(xì)胞肺癌這一大適應(yīng)癥。11月4日，信迪利單抗遞交了一線治療胃癌的上市申請。隨著國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼沖擊一線適應(yīng)癥，藥品未來的市場空間有望逐步提升。當(dāng)然，隨著各家的PD-1抑制劑相繼獲批一線NSCLC等適應(yīng)癥，激烈的競爭或在所難免。

       第二，國產(chǎn)PD-1揚帆起航，劍指海外。在國內(nèi)競爭白熱化的背景下，企業(yè)紛紛選擇出海。2021年1月，百濟(jì)神州宣布與諾華達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，在多個國家包括美國、加拿大等開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗。根據(jù)協(xié)議，百濟(jì)神州將獲得 6.5 億美元的預(yù)付款和至多13億美元的里程碑費用。2021年2月，君實生物與Coherus達(dá)成合作，由Coherus負(fù)責(zé)特瑞普利單抗在美國和加拿大的所有商業(yè)活動。當(dāng)然，出海之路并非一帆風(fēng)順，恒瑞醫(yī)藥與Incyte于2018年宣布終止卡瑞利珠單抗的開發(fā)。

       第三，以PD-1抑制劑作為基石藥物進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)?？紤]到PD-1抑制劑單藥療效較為有限，藥物的聯(lián)用方案是未來的發(fā)展重點，如百濟(jì)神州的TIGIT單抗Ociperlimab正聯(lián)合替雷利珠單抗開展一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗，該試驗選擇與K藥頭對頭，可謂“藝高人膽大”。此外，雙抗的研發(fā)勢頭正盛，康方生物的AK104（PD-1×CTLA-4）已遞交上市申請，康寧杰瑞的KN046（PD-1×CTLA-4）計劃2022年上半年遞交上市申請。

       從挑戰(zhàn)的角度：

       第一，PD-1抑制劑增速或放緩。2020年底，當(dāng)醫(yī)保談判價格出爐時，有券商迅速下調(diào)了我國PD-1單抗的總市場空間。而根據(jù)信迪利單抗和替雷利珠單抗已披露的銷售數(shù)據(jù)，盡管兩款藥物2021年依然保持著較快的增速，但同比增速可能回落至40%-45%。而從環(huán)比的角度，恒瑞醫(yī)藥更是披露卡瑞利珠單抗銷售收入環(huán)比出現(xiàn)負(fù)增長。

       第二，PD-1抑制劑內(nèi)卷愈發(fā)嚴(yán)重。2021年，康方生物的派安普利單抗和譽衡藥業(yè)的賽帕利單抗相繼上市，且超低價入局引發(fā)行業(yè)恐慌。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)已有85個中國企業(yè)研發(fā)或合作研發(fā)PD-1產(chǎn)品，預(yù)計未來2-3年上市的PD-1單抗將達(dá)到15個。競爭的白熱化無疑打響價格戰(zhàn)，派安普利單抗2年4萬的售價令人大跌眼鏡，不免思考高價研發(fā)撞上低價銷售，企業(yè)能否收回成本的問題。

       4、小結(jié)

       總的來說，對于PD-1抑制劑是否擁有未來這一問題，絕不能孤立思考。從國內(nèi)市場的角度，PD-1抑制劑競爭趨于白熱化，低價的競爭策略恐令企業(yè)陷入“囚徒困境”‘；從全球市場的角度，國產(chǎn)PD-1抑制劑相繼出海，海外廣闊天地，大有作為；從研發(fā)的角度，PD-1抑制劑作為基石藥物，聯(lián)用和雙抗藥物的發(fā)展方興未艾。機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，困難與希望同在，愿國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)精進(jìn)研發(fā)，百尺竿頭更進(jìn)一步。