近日，開拓藥業(yè)宣布其自主研發(fā)的雄激素受體拮抗劑福瑞他恩（KX-826）治療女性雄激素性脫發(fā)（AGA）患者的中國II期臨床試驗完成首例患者入組及給藥，這一消息再次引起人們對于脫發(fā)治療藥物的熱議。
脫發(fā)的成因以及分類
脫發(fā)是指由各種因素引起的頭發(fā)脫落的現(xiàn)象，一般分為正常脫落和病理性脫發(fā)。頭發(fā)的正常脫落是由于進(jìn)入退行期與新進(jìn)入生長期的毛發(fā)不斷處于動態(tài)平衡而引起的，能幫助頭發(fā)維持正常的數(shù)量，每日正常脫發(fā)數(shù)為40～100根。病理性脫發(fā)是由于毛囊受損導(dǎo)致的頭發(fā)脫落，導(dǎo)致病理性脫發(fā)的因素有很多，既有先天性因素也有后天性因素，根據(jù)脫發(fā)的嚴(yán)重程度和表現(xiàn)形式，醫(yī)學(xué)界一般將脫發(fā)劃分為七級。
圖1. 脫發(fā)國際分級
脫發(fā)可以分為先天性脫發(fā)和獲得性脫發(fā)兩大類，其中獲得性脫發(fā)較為常見，其可根據(jù)是否造成永 久性損害而分為瘢痕性脫發(fā)和非瘢痕性脫發(fā)，臨床上以非瘢痕性脫發(fā)多見。瘢痕性脫發(fā)為永 久性禿發(fā)，患者毛囊遭受損害后不能再生，由膠原纖維增生充填；而非瘢痕性脫發(fā)疾病的病因主要是頭皮局部的免疫性和非免疫性病因造成毛囊周期的改變，包括雄激素性脫發(fā)、斑禿、休止期脫發(fā)、拔毛癖、牽拉性脫發(fā)和梅**脫發(fā)等，其中雄激素性脫發(fā)占所有脫發(fā)類型的90%。
脫發(fā)藥物市場規(guī)模
《中國人頭皮健康白皮書》數(shù)據(jù)顯示，我國脫發(fā)人數(shù)已超2.5億人（男性約1.63億，女性約0.88億），大批90后已經(jīng)加入到脫發(fā)的陣營中，脫發(fā)呈年輕化趨勢發(fā)展。據(jù)艾媒咨詢數(shù)據(jù)顯示，我國脫發(fā)群體中，占比最 大的為26-30歲的青年，高達(dá)41.9%，此類人群正處于職業(yè)高速發(fā)展時期，工作壓力大、生活作息不規(guī)律，成為他們脫發(fā)的重要原因。此外，30歲以下脫發(fā)人群在脫發(fā)總?cè)巳褐械恼急雀哌_(dá)69.8%（其中26-30歲人群占41.9%、18-25歲人群占24.7%，18歲以下人群占3.2%）。
脫發(fā)藥物市場規(guī)模方面，2018年中國雄性激素脫發(fā)藥物市場規(guī)模為人民幣14.7億元，每名使用米諾地爾及非那雄胺患者的年度費用分別為199美元及314美元。預(yù)計整個中國雄性激素脫發(fā)藥物市場規(guī)模將從2018年按9.6%的復(fù)合年增長率增加至2023年的23.2億元，然后從2023年按15.3%的復(fù)合年增長率增加至2028年的47.3億元。
圖2. 中國雄性激素脫發(fā)藥物市場規(guī)模（百萬元）[1]
雄激素性脫發(fā)治療藥物開發(fā)現(xiàn)狀
由于雄激素性脫發(fā)占所有脫發(fā)類型的90%，目前臨床上應(yīng)用的脫發(fā)治療藥物主要為針對雄激素性脫發(fā)的藥物。
雄激素性脫發(fā)（androgeneticalopecia，AGA）是一種最常見的脫發(fā)類型，是起始于青春期或青春后期的一種進(jìn)行性毛囊微小化的脫發(fā)疾病。國內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，AGA患者中有家族遺傳史的占53.3%~63.9%，父系明顯高于母系。目前的研究表明，雄激素在AGA的發(fā)病中占有決定性因素，男性體內(nèi)的雄激素主要來源于睪丸所分泌的睪酮；女性體內(nèi)的雄激素主要來源于腎上腺皮質(zhì)的合成和卵巢的少量分泌，雄激素主要為雄烯二醇，可被代謝為睪酮和二氫睪酮。其他包括毛囊周圍炎癥、生活壓力的增大、緊張和焦慮、不良的生活和飲食習(xí)慣等因素均可加重AGA的癥狀。
目前，針對雄激素性脫發(fā)的治療方法主要有藥物治療、毛發(fā)移植術(shù)、中胚層療法和低能量激光治療等。藥物治療方面，目前全球范圍內(nèi)僅有非那雄胺、米諾地爾兩款藥物獲批治療雄激素性脫發(fā)，此外全球范圍內(nèi)還有多款在臨床階段的藥物，包括開拓藥業(yè)的福瑞他恩、Cassiopea公司開發(fā)clascoterone等。
表1.全球已上市及在研雄激素性脫發(fā)治療藥物
（1）已上市雄激素性脫發(fā)治療藥物
非那雄胺是一種5α-還原 II 型酶抑制劑，是一種口服藥物，其能夠抑制睪酮向二氫睪酮的轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)治療脫發(fā)的目的。但由于非那雄胺存在一定的性副作用，包括性欲減退、勃起功能障礙及射精障礙等，導(dǎo)致其在實際臨床使用過程中存在一定限制。
米諾地爾是目前唯一一款男女均可使用的治療雄激素性脫發(fā)藥物，該藥物為外用藥物，其是一種K+通道開放劑，在外毛根鞘的內(nèi)源性磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下，米諾地爾轉(zhuǎn)化成硫酸米諾地爾，后者可使ATP敏感的K+通道開放，促使K+外流，細(xì)胞膜超極化,使得電壓依賴性鈣通道難以被激活，Ca2+內(nèi)流受阻，導(dǎo)致血管舒張，皮膚血流量增多，從而促進(jìn)頭發(fā)的生長。
（2）在研雄激素性脫發(fā)治療藥物
福瑞他恩是一種雄激素受體拮抗劑，由開拓藥業(yè)開發(fā)，其是用于治療雄激素性脫發(fā)的同類首創(chuàng)外用藥物。針對雄激素性脫發(fā)適應(yīng)癥，開拓藥業(yè)已于2021年9月宣布福瑞他恩用于治療男性雄激素性脫發(fā)患者的II期臨床試驗已達(dá)到主要研究終點，結(jié)果顯示具有良好的有效性和安全性。2021年7月11月，開拓藥業(yè)宣布美國FDA同意開展福瑞他恩治療雄激素性脫發(fā)的II期臨床試驗。
Clascoterone同樣也是是外用雄激素受體抑制劑，由Cassiopea公司開發(fā)，它能夠與雄激素，尤其是二氫睪酮（DHT）競爭與皮脂腺和毛囊中的雄激素受體相結(jié)合，阻斷雄激素受體的下游信號通路。Cassiopea公司已于2019年4月公布了Clascoterone治療雄激素性脫發(fā)患者的積極2期臨床試驗結(jié)果，此外其治療男性雄激素性脫發(fā)患者的3期臨床試驗也已開展。
斑禿治療藥物開發(fā)現(xiàn)狀
斑禿是全球發(fā)病率第二高的脫發(fā)疾病，在中國大約有患者400萬。斑禿是一種自身免疫性疾病，由于免疫系統(tǒng)攻擊毛囊，導(dǎo)致頭皮、臉部或身體其他部分的毛發(fā)部分或完全脫落。斑禿癥狀經(jīng)常在兒童時期就會發(fā)作，任何年齡、性別和種族的人群都可能患上斑禿。
目前全球范圍內(nèi)有多款針對斑禿治療的藥物處在臨床開發(fā)階段，主要為JAK抑制劑。包括禮來/Incyte合作開發(fā)的巴瑞替尼、輝瑞開發(fā)的PF-06651600、Concert Pharmaceuticals開發(fā)的CTP-543，以及國內(nèi)恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的SHR0302、澤璟制藥開發(fā)的杰克替尼都在3期臨床階段。
其中禮來/Incyte于2021年9月公布了巴瑞替尼治療斑禿患者的兩項關(guān)鍵性3期臨床試驗結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，每日口服一次巴瑞替尼（劑量為4 mg），最早在16周時就可以顯著改善嚴(yán)重斑禿患者的頭皮毛發(fā)再生。巴瑞替尼有潛力成為首 款FDA批準(zhǔn)的斑禿療法。
表2.全球在研斑禿治療藥物
結(jié)語
脫發(fā)作為一種生理疾病，通常會給患者帶給很多困擾，具體表現(xiàn)為拉低患者的外在形象，損害患者自尊心并帶來情緒創(chuàng)傷，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致抑郁。當(dāng)前已有部分藥物可以治療脫發(fā)，但均有較大限制，難以實現(xiàn)理想的治療效果，在此期待在研脫發(fā)治療藥物取得積極成果為患者帶來福音。
參考來源
（1）開拓藥業(yè)招股書
（2）各公司官網(wǎng)
作者簡介：木芘，臨研行業(yè)，文字愛好者，愛熱鬧的小書蟲。
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