為指導(dǎo)和規(guī)范基因治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)，2021年12月3日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)發(fā)布《基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（成文時(shí)間2021年12月1日），自發(fā)布之日起實(shí)施，本指導(dǎo)原則針對(duì)基因治療長(zhǎng)期隨訪臨床研究的觀察方法和研究設(shè)計(jì)進(jìn)行討論，著重闡述了基因治療長(zhǎng)期隨訪臨床研究的觀察目的、考慮要素、設(shè)計(jì)實(shí)施以及不同基因治療產(chǎn)品的特殊考慮等相關(guān)要求，在為該類(lèi)產(chǎn)品開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪臨床研究提供技術(shù)指導(dǎo)，確保及時(shí)收集遲發(fā)性不良反應(yīng)的信號(hào)，識(shí)別并降低這類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)獲取這類(lèi)產(chǎn)品長(zhǎng)期安全性和有效性的信息。

       本文為大家梳理了基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究?jī)?nèi)容并結(jié)合自己的解讀與大家分享。

       PART 01.

       國(guó)內(nèi)外基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪政策簡(jiǎn)介

       盡管基因療法在治愈疾病方面具有極大潛力，但它也會(huì)對(duì)人體帶來(lái)長(zhǎng)期或永 久性影響，接受基因治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，如基因治療產(chǎn)品的活細(xì)胞的生物學(xué)特性的變化在體內(nèi)長(zhǎng)期存在，可能增加不可預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)。為了評(píng)估和降低這類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)，并了解治療效果隨時(shí)間延長(zhǎng)的變化，有必要對(duì)參加基因治療臨床試驗(yàn)的受試者開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪。

       目前，美國(guó)FDA和歐盟EMA均已發(fā)布相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，經(jīng)查詢歐盟EMA于2008年發(fā)布的《Guideline On Safety And Efficacy Follow-Up-Risk Management Of Advanced Therapy Medicinal Products》和2009年發(fā)布《Guideline On Follow-Up Of Patients Administered With Gene Therapy Medicinal Products》指南，為申辦方提供了基于基因治療的風(fēng)險(xiǎn)概況，考量長(zhǎng)期隨訪的指導(dǎo)性建議。

       美國(guó)FDA于2020年1月發(fā)布的《Long Term Follow-Up After Administration Of Human Gene Therapy Products》，對(duì)如何設(shè)計(jì)長(zhǎng)期隨訪研究提出了建議，并對(duì)長(zhǎng)期隨訪觀測(cè)要素、持續(xù)時(shí)間、數(shù)據(jù)收集和報(bào)告要求等問(wèn)題提供了指導(dǎo)思路。

       考慮到國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行規(guī)范指導(dǎo)，2019年4月，國(guó)家藥監(jiān)局啟動(dòng)了中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，藥審中心負(fù)責(zé)實(shí)施的“細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)與監(jiān)管體系研究”納入首批研究項(xiàng)目，其中，《基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》是基因治療類(lèi)藥物技術(shù)評(píng)價(jià)體系的重要內(nèi)容，有助于引導(dǎo)基因治療類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)的規(guī)范開(kāi)展，CDE在充分調(diào)研國(guó)內(nèi)外同品種研發(fā)情況以及相關(guān)臨床試驗(yàn)技術(shù)要求基礎(chǔ)上，自2021年1月啟動(dòng)，2021年6月發(fā)布征求意見(jiàn)稿（會(huì)稿截止時(shí)間2021年7月4日），2021年12月3日，CDE正式發(fā)布《基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，自發(fā)布之日起實(shí)施。

       PART 02.

       如何考慮制定符合基因治療產(chǎn)品的長(zhǎng)期隨訪策略？

       基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪的主要目的是收集受試者的遲發(fā)性不良反應(yīng)，了解基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的存續(xù)情況，從而識(shí)別并降低接受基因治療產(chǎn)品的患者的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。

       1、長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間多長(zhǎng)合適？

       基因治療作為一種新興的療法，其長(zhǎng)期安全性仍是未知的，長(zhǎng)期隨訪的持續(xù)時(shí)間應(yīng)確保足以觀察到受試者因產(chǎn)品特性、暴露情況（生物分布和給藥途徑）等導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)不短于遲發(fā)性不良反應(yīng)的預(yù)期發(fā)生時(shí)間。一般而言，針對(duì)不同類(lèi)型的基因治療產(chǎn)品長(zhǎng)期隨訪觀察時(shí)間建議如下表：

       2、遲發(fā)性不良反應(yīng)相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估

       在評(píng)估基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮基因治療產(chǎn)品的特性，同時(shí)參考該產(chǎn)品的非臨床和臨床數(shù)據(jù)以及類(lèi)似產(chǎn)品的已知數(shù)據(jù)，申請(qǐng)人應(yīng)盡可能在非臨床研究中獲得用于評(píng)估遲發(fā)性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。包括但不限于以下幾個(gè)要素：

       3、臨床研究人群相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估

       (1) 在設(shè)計(jì)長(zhǎng)期隨訪臨床研究的方案時(shí)，應(yīng)考慮目標(biāo)受試者人群及特征、整體健康情況以及接受治療的患者的預(yù)期生存期等特征對(duì)遲發(fā)性不良反應(yīng)的收集的影響。

       (2) 當(dāng)臨床研究人群的某些特征（如預(yù)期壽命短、多重合并癥、以及暴露于放療或化療等其他藥物）可能干擾遲發(fā)性不良反應(yīng)的觀察分析時(shí)，會(huì)影響長(zhǎng)期隨訪觀察在評(píng)估和減輕受試者風(fēng)險(xiǎn)方面的效用；

       (3) 而在病情較輕或較局限，合并癥以及伴隨治療有限或較穩(wěn)定的受試者中，通過(guò)長(zhǎng)期隨訪觀察收集到的評(píng)估數(shù)據(jù)可能更容易分析。

       4、長(zhǎng)期隨訪的設(shè)計(jì)實(shí)施

       (1) 知情同意

       1) 內(nèi)容：需包含長(zhǎng)期隨訪研究的目的、研究程序、持續(xù)時(shí)間、訪視間隔以及研究者、倫理委員會(huì)或申辦方的聯(lián)系方式等。

       2) 注意事項(xiàng)1：當(dāng)非臨床研究或臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)基因治療產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)有所改變時(shí)，應(yīng)及時(shí)更新知情同意書(shū)并告知受試者。

       3) 注意事項(xiàng)2：知情同意書(shū)中還應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期隨訪期間的人體組織樣本采集和保存、基因檢測(cè)等進(jìn)行說(shuō)明。

       (2) 長(zhǎng)期隨訪臨床研究方案設(shè)計(jì)

       1) 內(nèi)容：應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明受試者的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，包括訪視時(shí)間表、采樣計(jì)劃、監(jiān)測(cè)檢查方法以及長(zhǎng)期隨訪臨床研究中的目標(biāo)臨床事件等。

       2) 注意事項(xiàng)1：建議申辦方提供一份簡(jiǎn)明科學(xué)的隨訪記錄指導(dǎo)，供研究者及相關(guān)醫(yī)務(wù)人員（包括研究者以外的醫(yī)生和護(hù)士）記錄所有觀察結(jié)果和與研究相關(guān)的所有數(shù)據(jù)。如果在臨床試驗(yàn)期間或上市后獲得改變基因治療產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的重要信息，應(yīng)及時(shí)修訂隨訪計(jì)劃并予以實(shí)施。

       (3) 長(zhǎng)期隨訪實(shí)施

       1) 在受試者接受基因治療后的5年內(nèi)（或根據(jù)具體產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)確定的長(zhǎng)期隨訪期內(nèi)），臨床隨訪應(yīng)記錄受試者的簡(jiǎn)要病史，使用致癌或致突變藥物和其他藥物的情況以及有關(guān)的不良事件信息，新出現(xiàn)、復(fù)發(fā)或加重的疾?。ɡ鐞盒阅[瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫原性或自身免疫類(lèi)疾病、感染、甚至死亡等）及相關(guān)體格和實(shí)驗(yàn)室檢查、受試者及其配偶的妊娠和生育情況等。同時(shí)，盡可能在合適的隨訪時(shí)間點(diǎn)采集相關(guān)樣本，使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、足夠敏感的方法檢測(cè)基因治療產(chǎn)品在體內(nèi)的持續(xù)存在情況并分析相關(guān)影響，直至數(shù)據(jù)表明不再有任何風(fēng)險(xiǎn)。如隨訪過(guò)程中出現(xiàn)疑似與基因治療產(chǎn)品相關(guān)的不良事件，應(yīng)及時(shí)根據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室、分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、組織學(xué)或HLA分析獲得的證據(jù)或深度測(cè)序數(shù)據(jù)等進(jìn)行相關(guān)性的因果分析，必要時(shí)提高隨訪頻率或增加隨訪內(nèi)容。

       2) 對(duì)于隨訪時(shí)間超過(guò)5年的基因治療產(chǎn)品（或根據(jù)具體產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)確定的長(zhǎng)期隨訪期內(nèi)），完成前5年的隨訪后，可通過(guò)電話或書(shū)面調(diào)查問(wèn)卷等方式，并盡可能采集相關(guān)樣本，保持每年至少隨訪受試者一次直至隨訪期結(jié)束。如前期隨訪提示產(chǎn)品在體內(nèi)持續(xù)存在，建議觀察至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險(xiǎn)。

       參考文獻(xiàn)

       [1] http://www.cde.org.cn

       專(zhuān)欄作者：滴水司南

       生物醫(yī)藥高級(jí)工程師、執(zhí)業(yè)藥師，自媒體時(shí)代的藥政法規(guī)搬運(yùn)工，堅(jiān)定終身學(xué)習(xí)的目標(biāo)，堅(jiān)持學(xué)用結(jié)合，努力做到知行合一。