12月15日，Calliditas Therapeutics AB（Calliditas）宣布FDA已加速批準(zhǔn)其Tarpeyo（布地奈德緩釋制劑）用于減少有快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性IgA腎病（通常尿蛋白與肌酐比 (UPCR) ≥1.5g/g1）成人患者的蛋白尿。這意味著Tarpeyo成為目前首 個(gè)且唯一一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)專門治療IgA腎病的藥物。不過雖然Tarpeyo加速獲批，但仍無法確定其能否延緩 IgAN 患者的腎功能下降。

       IgA腎病是一種與進(jìn)行性腎損傷相關(guān)的慢性、進(jìn)行性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿，是導(dǎo)致慢性腎病和腎功能衰竭的主要病因，大約50%的患者在30年內(nèi)會發(fā)展為終末期腎病。IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，被認(rèn)為與遺傳、環(huán)境和免疫等因素有關(guān)，主要認(rèn)為是由于多種因素導(dǎo)致產(chǎn)生過多異常糖基化的多聚 IgA1 分子在腎 臟系膜區(qū)沉積，誘發(fā)系膜區(qū)炎癥反應(yīng)及補(bǔ)體過度激活，導(dǎo)致疾病的發(fā)生進(jìn)展。目前，IgA腎病還沒有特異有效的治療手段，以控制血壓和使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑為基礎(chǔ)的支持治療為主。

       Tarpeyo（研發(fā)代碼Nefecon）是利用TARGIT技術(shù)開發(fā)的一款只在小腸下段lgA腎病起源處——派爾集合淋巴結(jié)區(qū)域釋放布地奈德的緩釋膠囊，曾被FDA和EMA授予治療IgA腎病的孤兒藥資格。TARGIT技術(shù)可使活性成分通過胃腸道不被吸收，只有在到達(dá)小腸下部時(shí)才會脈沖式釋放藥物。

       此次，Tarpeyo獲批是基于關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)NefIgArd 的A部分?jǐn)?shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、國際多中心研究，旨在評估Tarpeyo與安慰劑在成人IgAN患者中的療效和安全性，主要終點(diǎn)為UPCR （尿蛋白肌酐比值），次要終點(diǎn)為eGFR（腎小球?yàn)V過率）。結(jié)果顯示：在接受Tarpeyo治療第9個(gè)月時(shí)，Tarpeyo組患者(n=97)的蛋白尿較基線下降34%（VsRASi治療組5%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低，達(dá)到減少蛋白尿的主要終點(diǎn)。而且，Tarpeyo治療12個(gè)月后，指標(biāo)有了顯著的持續(xù)性改善。

       而且，為了加速Tarpeyo的國際化進(jìn)程，2019年6月云頂新耀與Calliditas簽訂授權(quán)協(xié)議獲得該藥在中國和新加坡的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。目前，在國內(nèi)Tarpeyo已被CDE納入突破性治療品種，針對原發(fā)性IgA腎病。

       近年來，罕見病逐漸受到重視，IgA腎病也不例外，目前全球還有幾款在研藥物，詳見下表。

       ?narsoplimab (OMS721)是Omeros Corporation在研的一款I(lǐng)gA腎病新藥，靶向針對補(bǔ)體系統(tǒng)上的一個(gè)效應(yīng)酶—MASP-2蛋白，有望從源頭上阻斷IgA腎病補(bǔ)體活化導(dǎo)致的腎損傷，曾被FDA 授予治療 IgA 腎病的突破性療法認(rèn)定。據(jù)2018年10月發(fā)布的一項(xiàng)研究結(jié)果：在第18周時(shí)，OMS721效果并不明顯。但隨著觀察時(shí)間延長，延長至18周-9個(gè)月時(shí)間，患者尿蛋白平均下降56%，如果延長至9個(gè)月-1年，尿蛋白平均下降61%。所有患者對藥物耐受性較好，治療期間沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

       ?Atrasentan是一款選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，目前正處于全球3期臨床試驗(yàn)，以評估其在IgA腎病的治療療效。在此前進(jìn)行的一項(xiàng)有5,600多名患者參加的全球大型糖尿病腎病臨床III期研究中發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定劑量RAS抑制劑的治療背景下，接受atrasentan治療后，有半數(shù)以上患者的蛋白尿有超過30%的下降，在這些患者平均2年多的治療隨訪后，治療組每年eGFR的下降和安慰劑組相比明顯減緩且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若atrasentan成功上市，與標(biāo)準(zhǔn)療法RAS聯(lián)用，將為IgA腎病患者提供新的治療選擇，并有潛力成為單用RAS無效后的首選療法。

       ?sparsentan是一種雙效內(nèi)皮素-血管緊張素受體拮抗劑（DEARA），可雙重阻斷內(nèi)皮素A型（ETA）和血管緊張素II 1型（AT1）受體。臨床前數(shù)據(jù)表明，在多種罕見的慢性腎 臟疾病中，阻斷內(nèi)皮素A型（ETA）和血管緊張素II 1型（AT1）通路，可減少蛋白尿，保護(hù)足細(xì)胞，防止腎小球硬化和系膜細(xì)胞增殖。sparsentan治療IgA腎病的關(guān)鍵3期研究PROTECT的中期結(jié)果顯示：治療36周后，sparsentan治療組患者的蛋白尿水平比基線平均減少49.8%，降低幅度是陽性藥物對照組——irbesartan（厄貝沙坦）治療組的3倍以上（49.8% vs 15.1%；p＜0.0001），達(dá)到預(yù)先規(guī)定的中期主要療效終點(diǎn)，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       ?iptacopan是一款首創(chuàng)的口服、強(qiáng)效、選擇性、小分子、可逆性B因子抑制劑，被開發(fā)用于治療補(bǔ)體系統(tǒng)受累、存在顯著未滿足需求的一些腎 臟疾病，如IgA腎病、C3腎小球疾?。–3G）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、膜性腎?。∕N）、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）。iptacopan治療IgA腎病的一項(xiàng)2期臨床研究的數(shù)據(jù)顯示：治療第90天時(shí)，與安慰劑相比，iptacopan在減少蛋白尿（通過24小時(shí)尿蛋白與肌酸比值[UPCR 24h]測量）方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.038）的劑量反應(yīng)效應(yīng)。與安慰劑相比，每天2次服用200mg的最高劑量iptacopan在90天時(shí)預(yù)計(jì)將蛋白尿減少23%。

       ?泰它西普是榮昌生物自主研發(fā)的全球首 款、同類首創(chuàng)的注射用重組B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）/增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）雙靶點(diǎn)的新型融合蛋白產(chǎn)品，可同時(shí)抑制BLyS和APRIL兩個(gè)細(xì)胞因子與B細(xì)胞表面受體的結(jié)合，“雙管齊下”阻止B細(xì)胞的異常分化和成熟，從而治療自身免疫性疾病。今年3月該藥被NMPA批準(zhǔn)于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。2021美國腎 臟病學(xué)會年會上公布的泰它西普治療IgA腎病的2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：用藥24周后，泰它西普240mg組受試者尿蛋白水平與基線相比顯著降低，24小時(shí)尿蛋白平均水平較基線下降了49%，相對于安慰劑組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。因此，泰它西普減少了高風(fēng)險(xiǎn)IgA腎病患者的蛋白尿，能夠有效降低IgA腎病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且安全性良好。

       ?Atacicept是一款TACI-Fc融合蛋白，同時(shí)靶向BLyS和APRIL，最初由Biotech公司ZymoGenetics研發(fā)，后轉(zhuǎn)讓給德國默克。

       ?BION-1301是抗APRIL單抗。增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)是一種刺激腫瘤細(xì)胞生長的類TNF（腫瘤壞死因子）細(xì)胞因子。BION-1301通過阻斷APRIL，降低半乳糖缺陷IgA1(gd-IgA1)循環(huán)水平來治療IgA腎病。11月份公布的治療IgA腎病的1/2期臨床數(shù)據(jù)顯示：BION-1301有效中和APRIL，持續(xù)降低所有患者血清 IgA 和 IgM 水平，和一定程度的IgG 水平 。此外，BION-1301治療使Gd-IgA1持續(xù)下降，表明致病性IgA變體消失，并通過直接靶向IgA腎病多重發(fā)病機(jī)制中的Hit-1，建立了BION-1301改變疾病治療格局的潛力。而且，BION-1301耐受性良好，沒有治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件、輸注相關(guān)反應(yīng)和因治療導(dǎo)致的停藥。

       IgA腎病被稱為“沉默的殺手”，通常進(jìn)展緩慢，但嚴(yán)重程度卻變化很大。據(jù)弗若斯特沙利文的資料，全球IgA腎病患者總數(shù)于2030年有望達(dá)到1020萬人，然而此前該領(lǐng)域卻缺乏特異治療藥物，Tarpeyo的加速獲批將填補(bǔ)該空白。