前言

       目前，在口服藥用固體制劑的生產(chǎn)過程中，常用的制粒方式有干法制粒和濕法制粒，其中，干法制粒是指不需要使用水或水溶性液體作為粘合劑的制粒過程，因此，它制粒完后無需對顆粒進(jìn)行干燥，相比于使用水或水溶性液體作粘合劑的濕法制粒而言，不僅少了一個(gè)操作單元，而且對產(chǎn)品的穩(wěn)定性更好，產(chǎn)品中的API也不易發(fā)生轉(zhuǎn)晶。但是，物料在進(jìn)行干法制粒的過程中，由于易受到滾輪壓力的作用而導(dǎo)致其內(nèi)部的可壓性發(fā)生部分損失而導(dǎo)致最終物料的可壓性降低，不利于壓片。

       濕法制粒是指在藥物粉末中加入水或水溶性液體作為粘合劑，靠粘合劑的橋架或粘結(jié)作用而使藥物粉末聚結(jié)在一起的一種制粒方式。濕法制粒對載藥量高的產(chǎn)品更適合，因?yàn)榇蟛糠炙幬锏腁PI粒徑小，流動(dòng)性差，若使用干法制粒容易黏在壓輪表面，使用濕法制粒則可避免這方面的問題。對于原料藥與制劑并行開發(fā)的產(chǎn)品（大部分是新藥，也有仿藥），濕法制?？扇趸瘜PI開發(fā)階段在粉體學(xué)方面存在的差異。因此，對制劑開發(fā)來說，選擇濕法制粒更適合。

       常見的濕法制粒主要有：高剪切濕法制粒和流化床制粒，除此之外，低剪切濕法制粒、擠出制粒、熔融制粒等也屬于濕法制粒，但它們使用范圍相對較窄，為此，我們在本篇中暫不做過多討論。

       表1：高剪切濕法制粒與流化床制粒的優(yōu)缺點(diǎn)對比

       上表1匯總了兩種濕法制粒在實(shí)際操作過程中所展現(xiàn)的共性優(yōu)缺點(diǎn)，總的來說它們各有利弊，尤其在結(jié)合項(xiàng)目上，有時(shí)甚至起到不可替代的作用；但綜合下來，還是高剪切濕法制粒更受歡迎。

       高剪切濕法制粒

       對于口服固體制劑，CQAs（critical quality attributes，關(guān)鍵質(zhì)量屬性）通常包括含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出、殘留溶劑、微生物等，但在實(shí)際的產(chǎn)品開發(fā)生產(chǎn)過程中，溶出往往更受關(guān)注：若最終成品的溶出符合預(yù)期，則意味著該批次的開發(fā)、放大、生產(chǎn)是成功的。但是，根據(jù)FDA強(qiáng)調(diào)的QbD理念，不僅最終成品的溶出需要被關(guān)注，產(chǎn)品的詳細(xì)生產(chǎn)過程也應(yīng)被充分理解。下面，我們從顆粒水平介紹高剪切制粒步驟。

       高剪切濕法制粒機(jī)一般由制粒鍋、攪拌槳和切割刀組成：制粒鍋用來裝載藥物粉末，物料的裝載量在30 – 70%為宜（按體積折算）；攪拌槳用于保持物料在制粒鍋中攪動(dòng)，在加入粘合劑后使粉末成長為顆粒；切割刀在制粒過程中用于切割物料，防止大團(tuán)塊的形成。

       而對于高剪切濕法制粒這一步操作，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，其CPPs（critical process parameters，關(guān)鍵工藝參數(shù)）一般有：攪拌槳速度、制粒時(shí)間、加水量、加水方式、噴液速度、鍋的裝載量、制粒鍋的幾何構(gòu)型；但在實(shí)際產(chǎn)品的開發(fā)生產(chǎn)中，一般會(huì)優(yōu)先使用相似幾何構(gòu)型的制粒鍋（優(yōu)先考慮同一生產(chǎn)商的不同型號(hào)設(shè)備），在生產(chǎn)或放大時(shí)鍋的裝載量盡量保持一致，以減小生產(chǎn)、放大的風(fēng)險(xiǎn)。因此，上述幾個(gè)CPPs最終可簡化為攪拌槳速度、制粒時(shí)間、加水量、加水方式、加水時(shí)間、噴液速度這5個(gè)。

       攪拌槳速度

       一般而言，提高攪拌槳的速度會(huì)得到更緊實(shí)的顆粒，但其可壓性也會(huì)降低。攪拌槳的速度一般對產(chǎn)品放大時(shí)有較大影響，是最受關(guān)注的參數(shù)之一；為降低放大風(fēng)險(xiǎn)，一般根據(jù)下面公式原則進(jìn)行放大：

       上述公式中，ω1和ω2分別代表放大前與放大后的攪拌槳速度（轉(zhuǎn)/分鐘），D1和D2分別代表放大前與放大后使用的攪拌槳直徑，n是一個(gè)冪常數(shù)，具體多少取決于我們所使用的放大規(guī)則，但最常用的是0.5、0.8、1.0，它們分別意味著放大時(shí)，是維持Fround數(shù)不變，還是依據(jù)經(jīng)驗(yàn)指數(shù)，或者是維持恒定的攪拌槳尖端角速度不變。而用的最多的還是n=1，即在放大過程中遵守?cái)嚢铇舛私撬俣炔蛔儭?/p>

       制粒時(shí)間

       制粒時(shí)間是指所有的粘合劑溶液（或純化水）全部加入至制粒鍋中后，物料在制粒鍋中發(fā)生混合攪拌的時(shí)間。

       制粒時(shí)間在放大過程中沒有像攪拌槳那樣有通用公式法則可循，反而用得最多的是在實(shí)際操作過程中設(shè)置范圍而不是固定值。不過也有科學(xué)家推薦制粒時(shí)間可根據(jù)攪拌槳速度而定：即保證放大后總的攪拌槳轉(zhuǎn)數(shù)不變，那么根據(jù)公式，制粒時(shí)間和攪拌槳直徑成正比，但這種算法在鍋體積變化較小時(shí)還能說得通，但若鍋體積變化較大則說不通。

       在小試階段或小批量放大階段，推薦的制粒時(shí)間為30 sec ~ 2 min，在商業(yè)化批量較大時(shí)，推薦的制粒時(shí)間是2 ~ 5 min。

       加水量

       加水量是指濕法制粒過程中所需水的量，是最關(guān)鍵的參數(shù)之一。加水量的多少與處方因素有直接關(guān)系，處方中（尤其是API與填充劑）水溶性好的成分越多，對水的需求量相對越少，但也越易發(fā)生過制粒。

       加水量對最終的制粒結(jié)果是有顯著影響的，如果加水量少的話，攪拌槳速度的影響也不那么顯著。但是，加水量多的情況下，攪拌槳或制粒時(shí)間稍微有點(diǎn)變化，對最終的制粒結(jié)果就會(huì)產(chǎn)生較大的影響（過制粒）。而在放大過程中，加水量隨著批量的增加而增加，但這種增加不一定是呈某種倍數(shù)關(guān)系的增加。為此，為降低放大風(fēng)險(xiǎn)，一般會(huì)在小試階段探索研究某一范圍內(nèi)的加水量（然后折算成內(nèi)加成分所需求的水量%）對制粒結(jié)果的影響。

       加水方式

       水或水溶性溶液的加入方式有兩種：軟管泵入（沒有條件的可以使用手工傾倒）和噴液加入。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，使用軟管泵入最終得到的顆粒PSD（particle size distribution，粒徑分布）分布較廣，并且大顆粒（lumps）較多，而使用噴液加入的顆粒最終PSD分布較窄，大顆粒也相對較少。當(dāng)然這種結(jié)論不能一概而論，更多取決于處方因素，如處方中水溶性成分占大多數(shù)時(shí)，最終顆粒的PSD對粘合劑的加入方式就有較大影響，這個(gè)時(shí)候使用噴液加入就要比使用軟管泵入的方式好，因?yàn)橹饕煞乐咕植课锪线^濕。

       噴液速度

       如上所述，水或水溶性溶液加入至濕法制粒鍋中可通過軟管泵入或噴嘴噴入，那么，在放大的過程中，粘合劑加入時(shí)需考慮：加入時(shí)間、加入速度或噴液速度、噴嘴性質(zhì)（大小、形狀等），一般通過無綱量參數(shù)進(jìn)行換算，但在實(shí)際開發(fā)中，更多的是保持噴液速度不變，這樣，在放大過程中，需延長加液時(shí)間。

       其它因素

       除了上述幾個(gè)CPPs，產(chǎn)品的CMAs（critical material attributes，關(guān)鍵物料屬性）、粘合劑的加入方式（干粉加入或配成溶液加入）、對最終顆粒是追求流動(dòng)性還是可壓性等等，也會(huì)決定我們最終的顆粒屬性，但因篇幅原因本文暫不細(xì)講。

       后語

       高剪切濕法制粒是目前口服固體制劑中常用的制粒工藝之一，相比于混合直壓/灌膠囊、干法制粒，其工藝步驟相對較復(fù)雜，因而在產(chǎn)品開發(fā)、放大時(shí)常常遇到挑戰(zhàn)。

       另外，上述提及的幾個(gè)CPPs在大部分時(shí)候?qū)ψ罱K顆粒的影響并不是單一的，更多的是多種因子共同作用的結(jié)果，比如，增加加水量的同時(shí)減少制粒時(shí)間或攪拌速度，有利于得到可壓性更好的顆粒；而提高攪拌槳速度或延長制粒時(shí)間，可得到更緊實(shí)的顆粒，但其可壓性也會(huì)相應(yīng)降低。

       為此，有條件的情況下，建議在高剪切濕法制粒這個(gè)步驟上篩選出3 - 4個(gè)關(guān)鍵影響因子后，然后通過進(jìn)行一系列DOE試驗(yàn)，讓參數(shù)對產(chǎn)品的影響得到充分的理解。