01  中國(guó)創(chuàng)新進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)

       今年中國(guó)藥企向海外License out項(xiàng)目中最令人矚目的就是榮昌生物的維迪西妥單抗（RC48），該藥是目前繼羅氏的Kadcyla、第一三共的Enhertu之后，上市的全球第三款靶向HER2的ADC藥物。今年8月，榮昌生物以2億美元首付款和最高可達(dá)24億美元的里程碑付款，以及未來(lái)從高個(gè)位數(shù)到百分之十幾的梯度銷售提成將除大中華地區(qū)以外的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給美國(guó)Seagen。維迪西妥單抗已經(jīng)在中國(guó)獲得用于治療胃癌的有條件批準(zhǔn)上市，同時(shí)也獲得了美國(guó)FDA治療尿路上皮癌的突破性療法認(rèn)定。

       其他值得注意的交易還有諾華以6.5億美元的預(yù)付款、超過(guò)22億美元的總交易額，獲得了百濟(jì)tislelizumab除中國(guó)以外的全球主要市場(chǎng)的權(quán)益，這個(gè)權(quán)益原本授權(quán)Celgene，直到2019年BMS突然宣布以740億美元全面收購(gòu)Celgene。諾華自身在PD-1/L1的開(kāi)發(fā)中不太順利，2020年8月，諾華的PD-1抑制劑spartalizumab在聯(lián)合一線治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性的突變陽(yáng)性黑色素瘤的3期臨床研究中未達(dá)主要終點(diǎn)，宣告失敗，所以獲得百濟(jì)神州的PD-1抑制劑是與自身管線中其他免疫腫瘤療法建立聯(lián)合治療的好機(jī)會(huì)。

       中國(guó)新藥首次對(duì)外授權(quán)的對(duì)象是滬亞。深圳微芯自主研發(fā)的西達(dá)本胺當(dāng)屬中國(guó)新藥對(duì)外授權(quán)的先鋒，早在2006年，便以2800萬(wàn)美元將全球除中國(guó)外的專利轉(zhuǎn)讓給了滬亞。另外，滬亞今年也從濟(jì)民可信和上海醫(yī)藥獲得兩個(gè)抗腫瘤新藥除大中華區(qū)外的開(kāi)發(fā)權(quán)益。

       2021年中國(guó)藥企海外License out以腫瘤為主

       從整體海外license out的項(xiàng)目看，仍然以腫瘤為主，除了生物類似藥，其余幾乎都是創(chuàng)新藥。海外繼續(xù)向中國(guó)來(lái)“尋寶”，一方面是因?yàn)橹袊?guó)市場(chǎng)人口基數(shù)龐大，政府也將癌癥治療作為制藥領(lǐng)域的重點(diǎn)之一，另一方面是中國(guó)的新藥開(kāi)發(fā)速度與國(guó)際大型制藥公司間的時(shí)間差正在縮短。

       過(guò)去的中國(guó)生物制藥公司一直奉行快速跟進(jìn)策略，重點(diǎn)跟進(jìn)國(guó)際藥企已經(jīng)臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)，以更好地平衡開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但現(xiàn)在，國(guó)內(nèi)制藥公司開(kāi)始與國(guó)際新藥開(kāi)發(fā)先行者們瞄準(zhǔn)的靶點(diǎn)時(shí)間拉近，在更早期、非臨床驗(yàn)證階段進(jìn)行探索。此前，從2003年阿斯利康推出首 個(gè)EGFR TKI易瑞沙后，中國(guó)用了8年時(shí)間才有貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺岢晒ι鲜?，而目前默沙東的K藥在2014年首次批準(zhǔn)后，2018年君實(shí)生物的特瑞普利單抗就成功上市，并且目前中國(guó)自主研發(fā)的PD-1/L1抑制劑在本土申報(bào)上市的適應(yīng)癥數(shù)量開(kāi)始超過(guò)默沙東、BMS等國(guó)際藥企。

       2021年中國(guó)藥企海外授權(quán)項(xiàng)目

       02  本土創(chuàng)新成為焦點(diǎn)

       當(dāng)本土創(chuàng)新成為焦點(diǎn)，向中國(guó)藥企輸送新藥的也不再只是國(guó)外藥企，中國(guó)新藥企業(yè)產(chǎn)品正在縮小與國(guó)際First-in-class開(kāi)發(fā)速度的差距。例如，目前熱門的T細(xì)胞表面抑制性分子TIM-3，進(jìn)展最快的是Novartis的Sabatolima和GlaxoSmithKline的Cobolimab，目前處于3期臨床，國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的百濟(jì)神州抗TIM-3單抗處于2期臨床階段。今年剛在港股上市的和譽(yù)醫(yī)藥靶向FGFR4的藥物處于I期臨床試驗(yàn)階段，而主要FIC競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Blueprint Medicines的FGFR4抑制劑（國(guó)內(nèi)權(quán)益基石藥業(yè)引進(jìn)）正在進(jìn)行 II 期試驗(yàn)，靶向FGFR4驅(qū)動(dòng)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌 (HCC)。

       中國(guó)國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)許可數(shù)量比去年有所增加，且開(kāi)發(fā)階段也更為早期，但新藥研發(fā)依然考驗(yàn)研發(fā)實(shí)力。得益于中國(guó)新藥開(kāi)發(fā)的生物技術(shù)創(chuàng)新和差異化發(fā)展，在引進(jìn)國(guó)外技術(shù)平臺(tái)的同時(shí)（例如去年信達(dá)從羅氏引入了其通用CAR-T平臺(tái)的使用權(quán)，以及能夠發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)特定2:1 T細(xì)胞雙特異性抗體的技術(shù)，信達(dá)將開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化這些產(chǎn)品，羅氏也保留了許可它們?cè)谥袊?guó)以外的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的選擇權(quán)），中國(guó)企業(yè)也在建立專有的技術(shù)平臺(tái)（包括康方生物Tetrabody技術(shù)平臺(tái)，用于設(shè)計(jì)及生產(chǎn)創(chuàng)新四價(jià)雙特異性抗體的專有技術(shù)；岸邁生物建立了FTI-Ig雙抗技術(shù)平臺(tái)，構(gòu)建方式為串聯(lián)Fab；亙喜生物的FasT CAR-T生產(chǎn)平臺(tái), 該技術(shù)可將CAR-T制造時(shí)間從兩周縮短至一天，較之前的傳統(tǒng)CAR-T療法以解決包括制造時(shí)間長(zhǎng)、制造質(zhì)量欠佳、治療成本高和T細(xì)胞適應(yīng)性差等，進(jìn)一步促進(jìn)了本土創(chuàng)新能力）。

       這些創(chuàng)新的快步前行使得國(guó)內(nèi)企業(yè)之間的License out也不只是限于中國(guó)本土市場(chǎng)，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、云頂新耀等國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)頭部公司或有海外開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)的公司，在引進(jìn)國(guó)產(chǎn)新藥的開(kāi)發(fā)權(quán)益時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)全球開(kāi)發(fā)權(quán)益。如云頂新耀以5.61億美元引進(jìn)中國(guó)抗體/信諾維的新一代BTK抑制劑，百濟(jì)神州7.72億美元引進(jìn)維立志博的LAG-3抗體，創(chuàng)響生物2.3億美元引進(jìn)和黃醫(yī)藥的4款自身免疫小分子創(chuàng)新藥等。

       國(guó)際藥企依然看重中國(guó)銷售市場(chǎng)，但目前本土藥企銷售也在日漸成熟。去年，拜耳以3億人民幣首付款從華領(lǐng)買入多扎格列艾汀中國(guó)獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利，輝瑞向基石藥業(yè)投資2億美元，并獲得了基石藥業(yè)在中國(guó)大陸的PD-L1藥物舒格利單抗，相較而言，今年國(guó)際藥企在中國(guó)銷售市場(chǎng)沒(méi)有達(dá)成這樣大手筆的交易，反而今年信達(dá)生物將原本部分PD-1抗體藥物信迪利單抗的銷售權(quán)從合作開(kāi)發(fā)方禮來(lái)收回，類似的，君實(shí)和阿斯利康就PD-1抗體藥物特瑞普利單抗的銷售合作始于今年3月，阿斯利康獲得特瑞普利單抗在中國(guó)大陸地區(qū)后續(xù)獲批上市的泌尿腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥的獨(dú)家推廣權(quán)，以及所有獲批適應(yīng)癥在非核心城市區(qū)域的獨(dú)家推廣權(quán)，但因阿斯利康中國(guó)副總裁、及縣業(yè)務(wù)部負(fù)責(zé)人杜浩晨跳槽至百濟(jì)神州，其縣域銷售團(tuán)隊(duì)瓦解，君實(shí)生物也將特瑞普利單抗銷售權(quán)收回。而今年中國(guó)本土藥企間銷售市場(chǎng)合作繼續(xù)增加，8月，恒瑞醫(yī)藥以1億元股權(quán)投資，并支付總計(jì)不超過(guò)13億元的首付款和里程碑款，從萬(wàn)春藥業(yè)獲得“普那布林”獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，類似的還有10月天境生物宣布與中國(guó)兒科領(lǐng)軍藥企濟(jì)川藥業(yè)就伊坦生長(zhǎng)激素達(dá)成商業(yè)化戰(zhàn)略合作，首付款和里程碑付款總金額達(dá)20.16億人民幣及商業(yè)化收益分成。

       2021年本土藥企間引進(jìn)一個(gè)以上項(xiàng)目的藥企

       License out的背后是中國(guó)創(chuàng)新藥生態(tài)的建立。不再只是依賴于從國(guó)外企業(yè)引入創(chuàng)新藥，中國(guó)本土創(chuàng)新型企業(yè)也在加快創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)的建立及差異化開(kāi)發(fā)，提高新藥開(kāi)發(fā)效率，走進(jìn)更大的國(guó)際市場(chǎng)。