一直氣悶、胸悶，呼吸內(nèi)科也看不出問(wèn)題，內(nèi)分泌科也看不出，就讓我看神經(jīng)科，神經(jīng)內(nèi)科看了之后他說(shuō)，你去看**科去，而且包括活檢，最后查出基因突變才確診為心臟淀粉樣變。

       以“cardiac amyloidosis”為關(guān)鍵詞在PubMed上進(jìn)行檢索，從1936年到2021年這80多年時(shí)間里，僅檢索出6188條數(shù)據(jù)。

       “他的父親想要被治療，他想要他的父親活得久一點(diǎn)，活得好一點(diǎn)，但是，因?yàn)閯偛盘岬铰缺竭蛩?，它是一個(gè)很貴的藥，每月治療費(fèi)用大概五萬(wàn)到六萬(wàn)”。

       最新一季的《令人心動(dòng)的offer》中，劉暢老師的匯報(bào)讓大家開始關(guān)注到心臟淀粉樣變這一罕見病，并且多次提到了治療藥物氯苯唑酸。

       圖1. 心臟淀粉樣變檢索結(jié)果（圖片來(lái)源：PubMed）

       心臟淀粉樣變

       心臟淀粉樣變（cardiac amyloidosis，CA）是由錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)片段在心肌細(xì)胞外或組織間積聚為特征的一種限制性心肌病，部分患者發(fā)展為難治性充血性心力衰竭，是一種罕見但尚未被充分診斷的疾病。大多數(shù)心臟淀粉樣變由免疫球蛋白輕鏈或轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）沉積引起，后者包括遺傳型TTR介導(dǎo)（m-ATTR）的和野生型TTR介導(dǎo)（wt-ATTR）的心臟淀粉樣變。

       據(jù)估計(jì)，美國(guó)有10萬(wàn)人患有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變（Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy，ATTR-CM），然而確診率僅為1-2%，若不采取任何治療措施，wt-ATTR患者的中位生存期為2.7-3.6年，m-ATTR患者的中位生存期為2.1-2.5年。在中國(guó)，如劉暢老師所說(shuō)，由于對(duì)CA的研究起步尚晚，治療過(guò)程中存在漏診誤診，缺少相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

       轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）

       TTR是一種血漿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要由肝 臟合成，以四聚體形態(tài)與甲狀腺素和視黃醇結(jié)合并進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。TTR是一種可溶性同源四聚體，可分解為單體，單體可發(fā)生錯(cuò)誤折疊，最終形成淀粉樣纖維。TTR淀粉樣變可累及包括心臟在內(nèi)的多個(gè)器官組織，在心臟則變現(xiàn)為心肌病變。（Reference 5）

       圖2. TTR淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)。四聚體蛋白TTR解離成單體，單體錯(cuò)誤折疊和組裝成聚集體，包括與轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變性相關(guān)的淀粉樣原纖維。（圖片來(lái)源：Reference 1）

       氯苯唑酸

       發(fā)現(xiàn)四聚體解離是淀粉樣變過(guò)程的限速步驟為設(shè)計(jì)TTR穩(wěn)定劑提供了理論依據(jù)，氯苯唑酸即為選擇性的TTR穩(wěn)定劑，它可以和TTR四聚體的甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合并抑制其分解成單體。不過(guò)，由于氯苯唑酸無(wú)法降解淀粉樣沉積，因此服用氯苯唑酸只能緩解病情，無(wú)法治愈或逆轉(zhuǎn)ATTR-CM。

       作為first-in-class藥物，雖然早在2011年輝瑞的氯苯唑酸即獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)，但直到2019年5月3日氯苯唑酸才獲得FDA批準(zhǔn)，2020年在中國(guó)獲準(zhǔn)上市。其孤兒藥身份更是使氯苯唑酸成為最為昂貴的心血管治療藥物，患者每年治療費(fèi)用高達(dá)22.5萬(wàn)美元，即使黑龍江醫(yī)保局宣布，自2021年8月13日起，輝瑞的氯苯唑酸軟膠囊（61mg，30粒）價(jià)格從64100元/盒調(diào)至24650元/盒，高昂的藥價(jià)依然令患者望而生畏。

       圖3. 氯苯唑酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式

       臨床研究

       轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變（ATTR-ACT，NCT01994889）是迄今為止研究氯苯唑酸治療ATTR-CM規(guī)模最 大的臨床研究。ATTR-ACT是一項(xiàng)3期、多中心、平行設(shè)計(jì)、安慰劑對(duì)照、雙盲的隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估了氯苯唑酸對(duì)441例ATTR-CM患者的治療有效性與安全性?；颊咭?：1：2的比例隨機(jī)分配，分別服用80 mg氯苯唑酸葡甲胺（n=176）、20 mg氯苯唑酸葡甲胺（n=88）或安慰劑（n=177），每天一次，持續(xù)30個(gè)月。氯苯唑酸治療組患者死亡率（29.5%）顯著低于安慰劑組（42.9%），因心血管疾病導(dǎo)致的住院率較安慰劑組亦有所下降（氯苯唑酸：0.48，安慰劑：0.70）。與安慰劑相比，服用80 mg氯苯唑酸葡甲胺可以顯著降低全因死亡率、心血管住院率和復(fù)合終點(diǎn)，但服用20 mg氯苯唑酸葡甲胺則無(wú)法降低全因死亡率，臨床上將80 mg氯苯唑酸葡甲胺作為ATTR-CM治療的首選劑量。

       表1. 正在進(jìn)行的氯苯唑酸治療ATTR-CM的3期臨床試驗(yàn)（Reference 2）

       安全性

       總體來(lái)說(shuō)，氯苯唑酸在患者中耐受性良好，治療期間不良反應(yīng)多為輕至中度，ATTR-ACT研究中氯苯唑酸治療組患者的腹瀉和尿路感染發(fā)生率較安慰劑組更低，分析使用氯苯唑酸治療ATTR-PN患者的2/3期臨床安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（26.3%）、尿路感染（25.5%）和流感（21.2%），42名健康受試者單次服用400 mg氯苯唑酸后QTc間隔并未延長(zhǎng)。理論上，氯苯唑酸可降低血清總甲狀腺素的濃度，但促甲狀腺激素的變化未見報(bào)道。到目前為止，臨床上尚未觀察到患者服用氯苯唑酸后出現(xiàn)甲狀腺功能減退的表現(xiàn)。

       表2. ATTR-PN患者服用氯苯唑酸治療過(guò)程中常見的不良反應(yīng)總結(jié)（Reference 4）

       總結(jié)

       作為TTR穩(wěn)定劑中的first-in-class分子，氯苯唑酸是FDA批準(zhǔn)的唯一用于治療ATTR-CM的藥物，II期臨床研究證實(shí)了在服用氯苯唑酸治療期間，遺傳型TTR和野生型TTR心臟淀粉樣變患者的TTR穩(wěn)定性均得到了改善，ATTR-ACT3期臨床研究表明全因死亡率和心血管相關(guān)疾病住院率均顯著下降。在NYHA I/II級(jí)（心力衰竭分級(jí)）患者中，氯苯唑酸的療效最為顯著，這說(shuō)明了早期診斷和干預(yù)的重要性。

       雖然氯苯唑酸治療依然存在很多問(wèn)題，例如治療劑量如何選擇、NYHA III級(jí)患者治療后效果如何以及高昂的治療費(fèi)用所引發(fā)的社會(huì)問(wèn)題等等，但毋庸置疑的是，氯苯唑酸獲批上市已成為心臟淀粉樣變治療的里程碑事件。

       *本文僅為學(xué)術(shù)內(nèi)容交流，不構(gòu)成任何用藥建議！

       參考文獻(xiàn)

       (1)Burton, A.; Castano, A.; Bruno, M.; Riley, S.; Schumacher, J.; Sultan, M. B.; See Tai, S.; Judge, D. P.; Patel, J. K.; Kelly, J. W. Drug Discovery and Development in Rare Diseases: Taking a Closer Look at the Tafamidis Story. Drug Des Devel Ther. 2021, 15, 1225-1243.

       (2)Park, J.; Egolum, U.; Parker, S.; Andrews, E.; Ombengi, D.; Ling, H. Tafamidis: A First-in-Class Transthyretin Stabilizer for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Ann Pharmacother. 2020, 54 (5), 470-477.

       (3)Nawarskas, J. J.; Shephard, E. A. Tafamidis: A Novel Treatment for Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Cardiol Rev. 2020, 28 (3), 156-160.

       (4)Huber, P.; Flynn, A.; Sultan, M. B.; Li, H.; Rill, D.; Ebede, B.; Gundapaneni, B.; Schwartz, J. H. A comprehensive safety profile of tafamidis in patients with transthyretin amyloid polyneuropathy. Amyloid. 2019, 26 (4), 203-209.

       (5)于鳳玲; 徐方江; 楊君義 治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性心肌病新藥：氯苯唑酸. 中國(guó)新藥與臨床雜志. 2019.