日前，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司1類新藥「ZG19018片」在國內(nèi)獲批臨床，適應(yīng)癥為：KRAS G12C突變的晚期惡性實(shí)體瘤。
ZG19018是澤璟制藥自主研發(fā)的一款KRAS G12C選擇性共價(jià)抑制劑，可以結(jié)合至KRAS蛋白分子開關(guān) II區(qū)域下方的變構(gòu)結(jié)合口袋，并與附近的Cys12形成共價(jià)結(jié)合，將KRAS G12C鎖定在與GDP結(jié)合的非活化狀態(tài)，選擇性抑制KRAS G12C的活化，抑制下游多條信號通路的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。
臨床前研究結(jié)果顯示：ZG19018具有顯著的抑制KRAS G12C突變腫瘤生長和細(xì)胞增殖的藥效作用，具有藥物半衰期長和口服生物利用度高等藥代動力學(xué)特征，且在腫瘤和腦組織中具有高藥物濃度。
RAS是人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因，其基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)，其中KRAS基因突變是RAS基因突變中最為常見的種類，占比約85%。而KRAS G12C是KRAS基因突變的一種，約占12%。KRAS G12C基因突變在不同癌種中的發(fā)生率不同，其中在NSCLC中大約占13%，在結(jié)直腸癌中大約占3%-5%，在其他實(shí)體瘤中大約占1%-2%。
目前，全球首 款KRAS G12C抑制劑已經(jīng)出線，即安進(jìn)的Lumakras（sotorasib）。Lumakras于今年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療腫瘤攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。據(jù)公司財(cái)報(bào)，Lumakras在今年第3季度斬獲了3600萬美元的銷售額。
而且，目前還有多款在研KRAS G12C抑制劑，詳見下表。
JDQ443是諾華開發(fā)的一款口服選擇性KRAS G12C共價(jià)抑制劑，能夠不可逆地將KRAS G12C鎖定在失活狀態(tài)，在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
GFH925是勁方醫(yī)藥自主研發(fā)、擁有完全知識產(chǎn)權(quán)的高效口服新分子實(shí)體化合物，通過共價(jià)不可逆修飾 KRAS G12C 蛋白突變體半胱氨酸殘基，有效抑制該蛋白介導(dǎo)的 GTP/GDP 交換從而下調(diào) KRAS 蛋白活化水平。臨床前半胱氨酸選擇性測試顯示GFH925 對于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。而且，GFH925 抑制 KRAS 蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號傳導(dǎo)通路，有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，GFH925 擁有潛在同類最 佳的活性，可有效抑制多種攜帶 KRAS G12C 突變的腫瘤細(xì)胞系生長，有利于加速臨床上的有效性驗(yàn)證。且其他臨床前試驗(yàn)也展現(xiàn)了與其他療法的聯(lián)用潛力。
D-1553是益方生物自主研發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑，用于治療帶有KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等癌癥。
JAB-21822是加科思自主研發(fā)的KRAS G12C小分子抗腫瘤藥，目前已在中國和美國進(jìn)行臨床試驗(yàn)。從內(nèi)部頭對頭的臨床前研究來看，JAB-21822和同類相比，具有更強(qiáng)的口服生物利用度和系統(tǒng)藥物暴露，擁有更好的藥代動力學(xué)特征和耐受性。臨床前研究顯示：JAB-21822與西妥昔單抗聯(lián)用可增強(qiáng)JAB-21822抑制劑在結(jié)直腸癌腫瘤模型中抗腫瘤活性，使腫瘤發(fā)生消退，且延緩?fù)Ｋ幒蟮哪[瘤再生長。
BPI-421286是貝達(dá)藥業(yè)旗下的一款全新的、擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物，是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的共價(jià)不可逆KRASG12C口服小分子抑制劑。臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-421286能有效抑制攜帶KRASG12C突變腫瘤細(xì)胞的增殖，并在多種攜帶KRASG12C突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。
GH35是勤浩醫(yī)藥開發(fā)的一款KRAS G12C抑制劑。臨床前研究表明：GH35對KRAS G12C突變具有高選擇性和極強(qiáng)的生物活性，對野生型KRAS以及安全性相關(guān)的靶點(diǎn)無顯著影響，脫靶風(fēng)險(xiǎn)低；而且，該藥具有代謝性質(zhì)優(yōu)異、口服生物利用度高、安全性良好等特點(diǎn)。
YL-15293是瓔黎藥業(yè)研發(fā)的一種KRAS小分子抑制劑，與Sotorasib具有相同的作用機(jī)制，能夠通過與KRAS G12C突變蛋白中的半胱氨酸共價(jià)結(jié)合將KRAS G12C突變體鎖死在失活狀態(tài)來發(fā)揮作用。
Adagrasib(MRTX849)是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑，通過在非活性狀態(tài)下與KRAS G12C不可逆轉(zhuǎn)地選擇性結(jié)合，阻止其發(fā)送細(xì)胞生長信號并導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
最新研究數(shù)據(jù)顯示：adagrasib對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），結(jié)直腸癌（CRC）和其他實(shí)體瘤具有確切且持久的抗腫瘤活性，其中adagrasib單藥治療晚期NSCLC的客觀緩解率為45%。
此外，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)今年全球藥企圍繞KRAS G12C抑制劑至少達(dá)成3項(xiàng)授權(quán)交易。6月再鼎醫(yī)藥與Mirati Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，獲得Adagrasib在中國的開發(fā)和獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。9月信達(dá)生物與勁方醫(yī)藥宣布達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，獲得GFH925 在中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺灣）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。11月滬亞生物國際與濟(jì)民可信集團(tuán)旗下子公司上海濟(jì)煜達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議，獲得后者KRAS抑制劑JMKX1899在大中華區(qū)以外的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利。
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