近日，復(fù)宏漢霖宣布，自主研制的HLX35（重組人源抗EGFR和抗4-1BB雙特異性抗體注射液）獲國(guó)家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）批準(zhǔn)，擬用于治療晚期惡性實(shí)體瘤。計(jì)劃于近期開展I期臨床試驗(yàn)。目前，全球尚無(wú)靶向EGFR×4-1BB的雙特異性抗體上市，HLX35有望成為first-in-class抗4-1BB×EGFR雙抗。
4-1BB又稱CD137，是腫瘤壞死因子受體超家族成員，表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，也可表達(dá)于NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。4-1BB釋放共刺激信號(hào)，激活CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞**作用，幫助記憶T細(xì)胞的形成。此外，4-1BB信號(hào)可以激活NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，進(jìn)一步維持細(xì)胞**T細(xì)胞的激活。這些特征使得4-1BB成為增強(qiáng)癌癥免疫治療領(lǐng)域內(nèi)備受青睞的靶點(diǎn)。
絕大多數(shù)4-1BB單抗和雙抗目前尚處于早期臨床或臨床前階段，適應(yīng)癥包括晚期實(shí)體瘤、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤等。部分早期臨床研究的結(jié)果顯示，4-1BB單抗和雙抗具有可接受的安全性、耐受性和一定程度的抗腫瘤療效。EGFR屬于受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞增殖、分化和遷移的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。EGFR的突變和過(guò)表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌、甲狀腺癌、胃癌等實(shí)體瘤的發(fā)生密切相關(guān)?？笶GFR單抗目前被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥主要是EGFR表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤，包括聯(lián)合化療或放療或單藥治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和鱗狀細(xì)胞癌等。
根據(jù)臨床前研究結(jié)果，HLX35顯示出比抗4-1BB或抗EGFR單抗的單一或聯(lián)合治療都更加優(yōu)越的腫瘤抑制效果。雙特異性抗體藥物可有效將兩個(gè)靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)合并在一起，HLX35可以結(jié)合在腫瘤表面的EGFR分子上，阻斷EGFR的激活和下游信號(hào)通路的磷酸化，殺死腫瘤細(xì)胞；同時(shí)還可以在EGFR的參與下，結(jié)合免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和NK細(xì)胞）表面上的4-1BB免疫激活分子，使更多的免疫細(xì)胞聚集在腫瘤周圍，并刺激微環(huán)境中免疫細(xì)胞的活性，從而協(xié)同殺死腫瘤細(xì)胞，提高療效。
2020年11月，復(fù)宏漢霖就HLX35與Binacea pharma Inc. 達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，授予其于除中國(guó)（包括港澳臺(tái)地區(qū)）以外的全球范圍進(jìn)行研究、開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。
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