迄今為止，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)已經(jīng)顯著改善了晚期肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC）的治療療效。多項(xiàng)研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)晚期肺鱗癌患者的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。然而這種聯(lián)合治療方案的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物在很大程度上仍是未知的。腫瘤突變負(fù)荷(Tumor mutation burden, TMB)是ICI單藥治療各種實(shí)體腫瘤療效的候選生物標(biāo)志物，但相當(dāng)大比例的患者無法提供足夠的組織用于下一代測(cè)序(NGS)計(jì)算TMB。由于利用外周血循環(huán)腫瘤DNA (ctDNA)計(jì)算的血液腫瘤突變負(fù)荷 (Blood tumor mutation burden, bTMB)，具有簡(jiǎn)便性、無創(chuàng)性，并且能矯正腫瘤異質(zhì)性或低腫瘤占比帶來的抽樣偏差，以及實(shí)現(xiàn)對(duì)早期治療進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的優(yōu)勢(shì)，從而成為一種更有潛力的方法。
近日，恒瑞醫(yī)藥聯(lián)合上海市肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊(duì)牽頭合作的全國多中心研究成果發(fā)表于“Molecular Cancer”（IF：27.401）。文章題為“On-treatment blood TMB as predictors for camrelizumab plus chemotherapy in advanced lung squamous cell carcinoma: biomarker analysis of a phase III trial”。作為唯一參與該研究的腫瘤精準(zhǔn)診斷企業(yè)，臻和科技承擔(dān)了該研究的基因測(cè)序與相關(guān)分析等工作。
主要研究?jī)?nèi)容
恒瑞醫(yī)藥、上海市肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊(duì)合作開展的CameL-sq研究（NCT03668496）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心三期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療在晚期肺鱗癌一線治療中的有效性和安全性。研究表明，相比化療，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期肺鱗癌患者一線治療的方案，顯著提高了患者的PFS和OS。同時(shí)此研究還創(chuàng)新地使用了治療期bTMB及動(dòng)態(tài)bTMB（?bTMB=治療期bTMB-治療前bTMB）作為檢測(cè)指標(biāo)。研究結(jié)果表明，bTMB和?bTMB均可以有效預(yù)測(cè)晚期肺鱗癌患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的療效。
關(guān)鍵結(jié)論
治療期bTMB及其動(dòng)態(tài)?bTMB可作為晚期LUSC患者卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)聯(lián)合化療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。
研究設(shè)計(jì)
此研究共招募了病理確認(rèn)為IIIB-IV期，且之前未進(jìn)行過全身治療，也無EGFR敏感突變或者ALK相關(guān)的基因組變異的389名肺鱗癌患者，并隨機(jī)分組進(jìn)行卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（n=193）或安慰劑加化療（n=196）的治療。其中共有270名患者收集到基線時(shí)的腫瘤組織樣本和基線血（卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療n=134，化療n=136）樣本以及245例治療期外周血樣本，并納入此生物標(biāo)志物研究分析，以探討治療前tTMB , 治療前bTMB，治療期bTMB 和動(dòng)態(tài)?bTMB對(duì)晚期肺鱗癌患者卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的療效預(yù)測(cè)價(jià)值，研究設(shè)計(jì)如圖1所示。
研究結(jié)果
1. 治療期bTMB是預(yù)測(cè)免疫治療聯(lián)合化療療效和預(yù)后的有效生物標(biāo)志物
為了更好地體現(xiàn)bTMB預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值，研究將bTMB值≥75%的組定義為高bTMB組，bTMB值<75%的組定義為低bTMB組(圖2A)。在卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組中，CR+PR患者的治療期bTMB顯著低于SD+PD患者（P < 0.001，圖2B）。同時(shí)，治療期bTMB低的患者，其ORR顯著高于治療期bTMB高的患者(73.8% vs 27.8%, P < 0.001，圖2C)，其PFS (中位數(shù) 9.1 vs 4.1 月; HR = 0.190, P < 0.001; 圖2D)和OS (中位數(shù) 未達(dá)到 vs 8.0 月; HR = 0.144, P < 0.001; 圖2E)也顯著延長(zhǎng)。且經(jīng)過臨床信息/治療前tTMB和治療前bTMB的多因素矯正后，治療期bTMB仍然與PFS（adjusted HR = 0.189; 95%, 0.101–0.358; P < 0.001）和OS（adjusted HR = 0.152; 95% CI, 0.075–0.308; P < 0.001）獨(dú)立相關(guān)。然而在化療組，治療期bTMB與ORR和PFS均無相關(guān)性。以上結(jié)果表明治療前tTMB和bTMB不能很好地預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的療效和預(yù)后，而治療期的bTMB則可以很好地預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的療效和預(yù)后。
2. 動(dòng)態(tài)bTMB可作為預(yù)測(cè)免疫治療聯(lián)合化療療效和預(yù)后的補(bǔ)充生物標(biāo)志物
進(jìn)一步研究表明，動(dòng)態(tài)bTMB(?bTMB=治療期bTMB-治療前bTMB)也可預(yù)測(cè)免疫治療聯(lián)合化療的療效和預(yù)后。bTMB增加或不變的患者 (?bTMB ≥0)，其PFS (中位數(shù)，4.5個(gè)月vs 8.5個(gè)月;HR= 2.545, p < 0.001;圖3A)和OS(中位數(shù)，9.0個(gè)月vs未達(dá)到;HR = 4.199, p = 0.201;圖3B)均明顯縮短。盡管?bTMB與治療期bTMB呈顯著相關(guān)性(rSpearman= 0.849, P < 0.001，圖3D)，但將?bTMB與治療期bTMB聯(lián)合進(jìn)行生存分析時(shí)發(fā)現(xiàn)它們可以互補(bǔ)地，非重復(fù)地預(yù)測(cè)療效。具體為，治療期bTMB低且?bTMB <0的患者PFS和OS最 長(zhǎng)，治療期bTMB低且?bTMB <0或?bTMB≥0的患者PFS和OS居中，治療期bTMB高且?bTMB≥0的患者PFS和OS最 差(P < 0.001;圖3E、F)。
3. 治療期bTMB可從初始放療SD的患者中鑒定出能長(zhǎng)期獲益于免疫治療的患者
目前，從初始放療SD患者中區(qū)分免疫治療長(zhǎng)期獲益的人群仍是一個(gè)挑戰(zhàn)?？紤]到治療期bTMB和腫瘤負(fù)荷之間的相關(guān)性，此研究又進(jìn)一步探索了治療期bTMB能否區(qū)分最初放療SD但最終獲益于免疫治療的人群。對(duì)卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組中48例初始放療SD患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，治療期bTMB高的患者其PFS(中位數(shù)，4.1 vs 5.6個(gè)月;HR = 2.861, p = 0.002;圖4A)和OS(中位數(shù)，7.8 vs 18.2個(gè)月;HR = 3.546, p = 0.001;圖4B)均顯著更低。而對(duì)于20例初始放療SD，但最 佳評(píng)效為PR的患者，其治療期bTMB明顯低于其對(duì)應(yīng)的基線bTMB (P < 0.001;圖4 C)，治療期bTMB≥75%的比例也低于最 佳評(píng)效為SD的人群(10.0% vs 32.1%;圖4 D)。
臨床意義
本研究基于血漿腫瘤突變負(fù)荷（bTMB）及?bTMB的分析數(shù)據(jù)，首 次報(bào)道了治療期bTMB與卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的ORR/PFS/OS的顯著相關(guān)性，以及動(dòng)態(tài)?bTMB對(duì)此的補(bǔ)充和非重復(fù)性預(yù)測(cè)效果。此外，治療期bTMB還能從放療SD的患者中，鑒定出可在卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療治療中長(zhǎng)期獲益的人群。綜上所述，對(duì)于晚期肺鱗癌患者，治療期bTMB可作為預(yù)測(cè)免疫治療療效和預(yù)后的有效分子標(biāo)志物。
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