1月6日，禮來制藥宣布國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準抗腫瘤新藥阿貝西利片Abemaciclib（商品名：唯擇）的新適應證。即阿貝西利片聯(lián)合內分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑），作為輔助治療適用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性、淋巴結陽性，高復發(fā)風險且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者。
PART. 01
乳腺癌和CDK4/6抑制劑
乳腺癌，女性最常見的惡性腫瘤之一。根據2020年全球最新癌癥負擔數據顯示，乳腺癌已經成為全球第一大癌癥。在中國，2020年乳腺癌僅新發(fā)數量就約為42萬。據流行病學研究顯示，乳腺癌的發(fā)病率正在逐漸上升，雖然40-50歲為發(fā)病高峰期，但其發(fā)病年齡也在逐漸提前。
此前一直根據乳腺癌表達的激素受體（HR）和人表皮生長因子受體2（HER2）水平的不同，將乳腺癌分為不同亞型。但在《柳葉刀·腫瘤》上刊登的一篇有關乳腺癌HER2表達分類的文章，表明“臨床上劃分為HER2陰性的乳腺癌患者有不同的生物學和臨床病理特征，對治療的敏感性，以及生存預后方面也存在明顯差別。”這其實也給臨床治療帶來一定難度。
雖然根據最新的流行病學調查顯示，乳腺癌的死亡率下降逐年放緩，但其遠期風險并未顯著下降。激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳腺癌約占總體乳腺癌的70%，為最常見的亞型，病理完全緩解率（pCR）較低，小于20%。而且，在確診的HR+, HER2-早期乳腺癌的人群中，約30%的患者有癌癥復發(fā)乃至進展為不可治愈的轉移癌的風險。
而多項研究已經證實，CDK4/6抑制劑聯(lián)合ET可明顯改善激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的晚期乳腺癌患者的預后。此前，有關CDK4/6抑制劑是否可以通過早期乳腺癌患者的輔助治療來進一步改善高危患者的晚期預后，還具有爭議性。但此次禮來制藥阿貝西利片的新適應證通過批準，證實了CDK4/6抑制劑聯(lián)合ET輔助治療可以改善HR+、HER2-高危早期乳腺患者的IDFS。
CDK4/6，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6，是有絲分裂過程中的重要調節(jié)因子之一，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展都有密切的關系。有絲分裂信號通過轉錄和轉錄后機制，會引起下游cyclin D1、CDK4/6形成、激活復合物，從而引起一系列反應。cyclin D1也是CDK4/6通路中重要的一環(huán)，而大多數乳腺癌中都會有cyclin D1蛋白過表達的現象。當cyclin D1過表達，CDK4/6的活性也會增加，從而導致下游細胞周期調控異常化，最終導致細胞異常增殖。
CDK抑制劑包括人體內INK4家族和CIP/KIP家族蛋白。其中INK4蛋白家族包括p16INK4A、p15INK4B、p18INK4C和p19INK4D，CIP/KIP蛋白家族包括p27KIP1、p21CIP1和p57KIP2。人工合成抑制劑人工合成抑制劑Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib便是目前FDA批準的3種CDK4/6抑制劑。
除了阿貝西利Abemaciclib、帕博西尼Palbociclib和瑞博西林Ribociclib也被作為乳腺癌的治療藥物，Palbociclib或Ribociclib與來曲唑聯(lián)用，是治療乳腺癌的一線治療方案。
PART. 02
關于阿貝西利片Abemaciclib
阿貝西利片——一種口服細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）抑制劑，2017年9月28日FDA批準上市，適應癥為已經聯(lián)合氟維司群二線治療接受過內分泌療法后疾病進展的激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期或轉移性乳腺癌，或單藥治療接受過內分泌療法和化療后疾病進展的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌。
2018年2月，FDA再次批準阿貝西利片聯(lián)合芳香酶抑制劑，作為一種初始內分泌療法用于HR+、HER2-絕經后女性晚期或轉移性乳腺癌患者。而1月16日經NMPA 批準的新適應癥，也成為了國內首 個且唯一一款被批準用于早期乳腺癌的CDK4/6抑制劑。
此次新適應證的批準，則是基于一項隨機、開放標簽的多中心Ⅲ期臨床試驗——monarchE的研究結果。該研究旨在驗證阿貝西利聯(lián)合ET治療，相較ET治療對于HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者的療效和安全性。該研究共從38個國家603個中心入組了5637例患者，其中包括501例中國患者，研究對象為HR+、HER2-、淋巴結陽性的早期乳腺癌成年男性和女性。所有患者被隨機化（1:1）接受為期兩年的阿貝西利150mg與標準ET治療或單純標準ET治療。主要終點是 ITT 人群（隊列 1 和 2）中的無侵襲性無病生存期（IDFS），次要終點是高 Ki-67 評分患者（在 ITT 人群和隊列 1 人群中）的 IDFS、無遠處復發(fā)生存期（DRFS）、總生存期和安全性。
根據研究結果顯示，阿貝西利和ET聯(lián)合治療，可以顯著改善HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者的無浸潤性疾病生存率（IDFS）。在HR+、HER2-、淋巴結陽性，高復發(fā)風險且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者中，與標準內分泌治療相比，阿貝西利聯(lián)合標準內分泌治療顯著降低高危早期乳腺癌患者復發(fā)風險37%（HR 0.63，95%CI 0.49-0.80，p=0.0002），3年無浸潤性疾病生存（IDFS）率絕 對獲益達7.1%；同時，阿貝西利聯(lián)合標準內分泌治療也顯著降低遠處轉移風險40%（HR 0.60，95%CI 0.46-0.79，p=0.0002），3年無遠處轉移生存（DRFS）率絕 對獲益達5.2%。
PART. 03
結語與展望
其實在2021年10月，FDA已經批準阿貝西利有關早期乳腺癌患者的輔助治療，此次NMPA批準，對國內患者來說是一個福音。雖然與Palbociclib和Ribociclib相比，阿貝西林對CDK4/6的抑制性僅為CDK9的9倍，但在藥物活性上卻并不受PIK3CA的突變影響，在其他腫瘤方面也有潛在意義。
隨著CDK4/6抑制劑在高危早期乳腺癌中的治療顯示出的作用，精準診斷分型治療則成為之后的關鍵所在。
參考資料：
1.禮來制藥官網
2.C. Louwrens Braal,Elisabeth M. Jongbloed,Saskia M. Wilting, Ron H. J. Mathijssen,Stijn L. W. Koolen,and Agnes Jager.Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences[J].Drugs. 2021; 81(3): 317–331.
3.N.Harbeck et.Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study[J].Ann Oncol. 2021 Sep 29;S0923-7534(21)04494-X.
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